螺旋藻餅乾、小球藻保健品、微藻生物燃料……微藻，是一種自然界中可以進行光合作用的單細胞微生物，在食品、保健品、生物燃料等領域均有廣泛應用。現在，微藻還多了一項新的用途——「種」在腫瘤細胞裡治療癌症。
近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院、浙江大學轉化醫學研究院周民團隊與孫毅團隊合作，在工程化活性微藻的體內癌症治療應用上取得新進展。研究表明，微藻介導的光合作用在腫瘤原位產生氧氣，可改善腫瘤的低氧環境，提升腫瘤放射治療效果。相關論文於5月20日發表在《科學》雜誌旗下的綜合性期刊《科學進展》上，並被該期刊選為「高光圖片」。
缺氧
腫瘤細胞肆虐的幫兇
光照下的工程化微藻改善腫瘤乏氧微環境。
腫瘤包括良性腫瘤與惡性腫瘤，後者便是我們常說的癌症。目前，癌症治療方式主要有手術治療、化學治療與放射治療。放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，在臨床上的應用越來越廣泛，是當前腫瘤綜合治療的重要手段，參與了約70%腫瘤的臨床治療，如肺癌、鼻咽癌、腸癌等。
當缺氧時，健康細胞生長會受到抑制，但令人驚奇的是，缺氧卻是90%實體瘤中廣泛存在的一個特徵。絕大多數的癌症，其腫瘤細胞向外擴張過程中，氧消耗量會超過周圍的血液供應，中心區域的細胞處於乏氧狀態。這些細胞雖然缺氧，但不會死去，而是呈現一種「冬眠」狀態。
此時，放射治療對腫瘤發起猛攻，利用放射線殺死了腫瘤外圍的一大圈細胞，但對中間「冬眠」的乏氧細胞卻沒什麼殺傷力。這是由於乏氧細胞具有獨特的生物學特性，降低了腫瘤的放射敏感性，增加了對放射化療的抗拒性。乏氧細胞平時生長非常緩慢，由於外圍細胞的凋亡，它反而重獲氧氣，開始復甦並生長，並且比之前的細胞更頑強。
如此肆虐的乏氧細胞，成為腫瘤復發、侵襲、轉移的重要原因，改善腫瘤乏氧區域的氧合濃度成為提高腫瘤治療效果的一個重要途徑。多年來，人們對這一問題的認識不斷深入，嘗試解決的方法也越來越多。
周民團隊一直在關注腫瘤治療方面的研究，他介紹，目前臨床上對乏氧腫瘤治療多採取高壓氧法，就是將患者置於高壓氧艙內呼吸高濃度氧或者純氧進行治療。然而，高壓氧治療並不能為接受治療的腫瘤部位靶向供氧，吸氧過多還會對身體其他器官造成氧中毒、氣壓傷、減壓病等多種副作用，治療方案不合理甚至可能導致嚴重後果。
還有專家嘗試將化療藥物通過納米機器人靶向輸送至腫瘤組織，在乏氧區域生產氧氣，增強放射治療功效。這種方法的缺點，一是靶向輸送效率不高，二是藥物毒性大，代謝慢，在肝臟、脾臟和腎臟等器官中堆積時可能引起中毒等副作用，三是成本高，難以量產。
那麼，有沒有一種安全無毒、治療效果好，且可以實現規模化生產的新方法呢？周民團隊一直在尋找答案。2016年底，他有了一個意外的發現。
微藻
「種」在細胞裡的「超級制氧機」
紅細胞膜工程化前後小球藻形貌。
微藻是一種在顯微鏡下才能辨別其形態的微小藻類群體，它並不是一種藻，而是一個總稱，包括藍藻門、綠藻門、金藻門和紅藻門4個藻門，我們經常聽說的螺旋藻、小球藻等就屬於微藻。
微藻在陸地和海洋都有廣泛分布，可直接利用陽光、二氧化碳和含氮、磷等元素的簡單營養物質快速生長，營養豐富，油脂量高，光合利用度高。
「我們選擇了最常見的小球藻做實驗，通常情況下肉眼看不見單個小球藻，需藉助顯微鏡。」周民說，2016年底的一次校內跨學科交流中，浙江大學農學院的專家學者提及該院正在養殖的微藻，可以提取裡面的物質做成營養品、保健品、護膚品等。當說到微藻具有超強的光合作用時，他忽然想到，是否可以利用微藻這臺「超級制氧機」生產氧氣，調節腫瘤乏氧區域呢？
周民團隊和孫毅團隊隨即進行了動物實驗，將小球藻進行工程化改造後，經尾靜脈注射進被移植了腫瘤的小鼠體內，保持紅光照射，兩小時後進行X射線放療。實驗結果和預料的一樣：在光照下，微藻在腫瘤乏氧區域產生氧氣，顯著改善了腫瘤的乏氧環境，放射治療功效明顯提升。
同時，在經過X射線放射治療後，小球藻內部的葉綠素被釋放出來，在雷射（光動力治療方法）激發下產生活性氧，藉助光敏作用，提高放療治療效率。最後，工程化的小球藻，包括葉綠素等，通過肝腎代謝，快速有效排出體外。
微藻是如何通過工程化改造後「種」到腫瘤乏氧區域呢？專家們的方法是：為這個看不見的微藻「穿」上了紅細胞膜「外套」。
每個人身上都有紅細胞，它可以在人體內自由穿行，但微藻不行。免疫系統是人體內天然的防禦屏障，能夠識別外源入侵物，如病毒和細菌、微小生物等，執行免疫清除任務，保障人體正常運轉。微藻要想「騙」過免疫系統進入人體，就得通過包裹紅細胞膜的方法「偽裝」成紅細胞。
周民團隊將紅細胞內部抽乾，留下細胞膜「外套」，鋪在特製儀器的「篩子」上，小球藻在水壓的作用下從「篩子」一端高速穿過，從另一端出來時表面就包裹上了紅細胞膜。「偽裝」成功的小球藻能夠顯著降低免疫細胞的免疫吞噬和巨噬細胞的清除作用，進入人體後隨著血液循環系統流至全身各個部位。
腫瘤在體內，光線在體外，微藻怎麼照到光呢？周民介紹說，對於乳腺腫瘤，局部體外照光即可滿足微藻對光的需求。對於其他腫瘤，比如腸癌、肝癌，可以通過超聲引導或者DSA影像引導介入方法把光纖送至腫瘤區域。
實驗中，研究團隊採用螢光成像方式，可以動態觀測到小球藻在腫瘤部位的攝取量，進而選擇最佳放療時間；採用光聲影像，對小球藻在腫瘤組織的血氧含量的動態變化進行觀察，實現了腫瘤乏氧區域的實時、動態監測；同時，小球藻中葉綠素具有的螢光特性，可實現動態螢光成像功能。
安全
未來應用場景豐富
腫瘤組織（紅色）中的工程化微藻（綠色）。
安全性，往往是研發一項新技術最先考慮的事情，其次，才是有效性。微藻「種」進腫瘤細胞的安全性如何呢？
「工程化的微藻沒有繁殖能力，不會生長，也沒有毒性，它們會在體內自行降解，並被排出體外。」周民說，微藻已在生物燃料、食品、保健品等領域得到廣泛應用，研究團隊考察了其短期毒理性能，沒有發現有明顯毒性及免疫誘導作用。下一步，他們將聯合浙大藥物安全性評價中心，探尋此治療體系的體內耐受劑量、長期毒性，以及遺傳毒性等系統性研究。
周民介紹，此項研究成果的優勢是，小球藻為無明顯毒副作用的天然活性生物，原料純天然，具有較好的生物安全性和可規模化生產的前景，且製造成本極低，可以大量生產。比如，購買一瓶500mL的小球藻液只需要200元，其中大約有20億個小球藻。經過估算，100元的原料可以應用於上百名病人的劑量。
目前，該項研究已完成小動物實驗，準備進入大動物實驗階段，同時，已在浙江省藥品監督管理局進行安全性試驗。周民表示，該項目開展臨床試驗前，還需通過國家藥監局等部門的嚴格審批，進行毒性和有效性等全面系統的研究，提供大量有效資料給相關部門，最後才能應用於臨床。
「我們已與浙大二院腫瘤外科、浙江大學腫瘤研究所開展合作，前期會先集中精力開展胃癌和腸癌方面的臨床轉化推動，我們期望通過多方面努力，儘快開展臨床試驗。如果順利的話，有需求的患者有望4至5年後享受到這項科研成果。」周民說。
在談及該項研究未來的應用場景時，周民表示，除了用於癌症治療以外，未來，與細胞缺氧相關的疾病也都可以展開研究與應用。比如腦梗，部分腦組織缺氧導致的腦梗死有一段黃金搶救時間，在幾個小時之內如果能夠繼續為腦組織提供足夠的養分，腦梗是有可能恢復的，心梗也是同樣的道理。
據了解，浙大多家附屬醫院有較強的腫瘤基礎研究和臨床治療實力，並對臨床轉化具有強烈的合作願望和支持力度，研究團隊對此項目的臨床轉化較有信心。該項研究工作得到了浙江大學眼科中心、惡性腫瘤預警與幹預教育部重點實驗室、現代光學儀器國家重點實驗室的支持，以及國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國博士後科學基金、浙江省重點研發計劃專項等項目資助。