知道你們要說什麼，我先來：世界是腸菌的——！
免疫治療這麼熱門，關注的讀者肯定了解，免疫治療還有一大塊懸而未決的問題，那就是響應率。很多癌種對免疫治療原發性耐藥，即使在受益最明顯的肺癌、黑色素瘤等癌種中，實際響應率也不高。
為什麼患者之間會出現這麼大的差別呢？
最近的一些研究把目光放到了腸道微生物上。有一些研究結果顯示，腸菌能夠影響抗腫瘤免疫，腸菌組成甚至可以用來預測免疫治療的效果。
那麼腸菌到底是如何助力免疫治療的呢？我們是否能夠從中找到提升免疫治療效果的好辦法呢？
本周，《科學》雜誌發表的一篇新論文給我們帶來了一個解答。研究者發現，在免疫治療過程中，由於免疫檢查點抑制劑的作用，腸道屏障會有所減弱，這幫助特定腸菌的代謝物肌苷進入全身並激活抗腫瘤T細胞。
在這項研究中，研究者選擇的癌種是結直腸癌（CRC）。雖然在臨床上CTLA-4抗體和PD-1抗體基本對結直腸癌束手無策，不過在藥物誘導的模式小鼠中，這兩種免疫治療方法效果還是比較明顯的。
研究者對比了未經治療和經過免疫治療小鼠的糞菌組成，發現總體多樣性基本一致，但是個別菌種豐度差異較大。在厭氧條件下培養，總共分離鑑定出21種菌，其中7種只存在於經過免疫治療的小鼠中，4種只存在於未經免疫治療的小鼠中。
這7種菌裡就包括我們之前反覆介紹過的阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），以及假長雙歧桿菌（Bifidobacterium pseudolongum）。
糞菌組成的對比
這還無法說明免疫治療效果和腸菌組成之間的關係，所以研究者又在無菌小鼠和抗生素治療後小鼠中再次進行了同樣的實驗。結果顯示，這兩種小鼠中，免疫治療的效果都下降了。
看來真的存在神秘微生物，能夠協助免疫治療的效果。
接下來研究者把目標菌轉移進小鼠體內，製造出了只有一種腸菌的小鼠，藉此來研究單一菌種對免疫治療的影響。最終，研究者確定了三種菌，可以提高CTLA-4抗體的療效，假長雙歧桿菌、約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii ），齦乳桿菌（Olsenella）。
在這三種菌的加持下，CD4+T細胞和CD8+T細胞激活明顯增加，腫瘤中的CD8+T細胞水平也增加了。
三種菌使抗腫瘤免疫更強
不過呢，雖然研究者從腫瘤內部分離到了細菌，但是實驗結果卻顯示這些菌並不直接參與免疫治療，所以研究者猜測，可能是腸菌分泌的一些可溶性因子在發揮作用。
實驗結果顯示，雖然在沒有免疫治療的情況下，假長雙歧桿菌並不能發揮抗腫瘤作用，但仍然是具有一些免疫調節能力的。沒有免疫治療，它的作用就僅限促進腸道相關淋巴組織的Th1轉錄分化，但不能增加其他的效應功能。
那麼到底是什麼讓假長雙歧桿菌的威力從局部擴散到全身呢？
從臨床研究的數據我們能夠得知，胃腸道炎症是CTLA-4抗體治療常見的不良反應。在動物實驗中，也能夠觀察到CTLA-4抗體處理後的小鼠全身血清抗體反應增強，小腸上皮經皮電阻降低。這說明，免疫治療降低了腸道屏障。
那麼合理推測，正是這種腸道屏障的「疏忽大意」，使得腸菌的一些代謝物更容易進入循環，擴散到全身其他地方。
能證明這一點的是，來自只有假長雙歧桿菌一種腸菌小鼠的免疫治療後血清，就足以在無菌小鼠中誘發抗腫瘤免疫並抑制腫瘤生長了。
那麼這種神秘物質是什麼呢？
經過分析，假長雙歧桿菌小鼠血清中唯一一種豐度非常高的代謝物是肌苷，水平是無菌小鼠的8-9倍。此外肌苷的降解產物黃嘌呤和次黃嘌呤的水平也有升高。肌苷正是假長雙歧桿菌的代謝物，而約氏乳桿菌雖然不產生肌苷，但是產生大量次黃嘌呤——次黃嘌呤和肌苷結合的受體是一致的。
肌苷水平非常高
最初確定肌苷的時候，其實研究者還挺驚訝的。因為在之前的諸多研究中，肌苷都被認為與腺苷2A受體（A2AR）結合之後，是對Th1分化以及抗腫瘤免疫有抑制作用的，甚至已經有靶向這個通路的抗癌藥物在研了。不過的確也有一些研究持完全相反的意見。這種矛盾的觀點引起了研究者的興趣。
經過實驗，研究者發現原來肌苷的作用是受環境影響的。比如說在有外源性IFN-γ的情況下，肌苷能夠顯著增強Th1分化；但在沒有IFN-γ的情況下，肌苷反而是抑制Th1分化的。
考慮到這種情況，研究者也探索了肌苷在體內的作用條件，最終確定了CpG寡核苷酸作為肌苷的共刺激因子。口服或注射肌苷，再加上CTLA-4抗體和CpG，果然可以增強免疫治療的效果；如果不加CpG，那麼結果就背道而馳了。
有無IFN-γ，肌苷作用完全相反
通過灌胃給小鼠移植假長雙歧桿菌也能夠增強免疫治療的效果，不過一定得是活菌，死菌是不行的。可能是因為死菌不會產生肌苷吧。
此外，肌苷+CpG的效果在膀胱癌和黑色素瘤小鼠中也得到了驗證。
綜合此前的一些腸菌數據，假長雙歧桿菌這個菌很值得注意。在已經發表的人類糞便微生物組原基因數據集中，免疫治療響應的患者表現出一種假長雙歧桿菌豐度更高的趨勢，雖然統計學上不顯著，但假長雙歧桿菌水平是不響應患者的2.4倍；將目光放大到整個雙歧桿菌屬，也同樣存在5.9倍的差異，雖然同樣不顯著。
期待下一步的探索吧！
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參考資料：
[1]L. F. Mager et al., Science 10.1126/science.abc3421 (2020).
本文作者 | 代絲雨
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