上交大PNAS：免疫治療誘腸炎，雙歧桿菌來緩解？

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上海交大：雙歧桿菌或能緩解免疫治療引起的結腸炎

PNAS——[9.412]

① 雙歧桿菌以CD4+ Treg依賴性方式改變腸道菌群組成，緩解CTLA-4單抗誘導小鼠腸結腸炎；② 鑑定出短雙岐桿菌及鼠李糖乳桿菌在結腸炎的緩解中發揮了關鍵作用；③ 雙歧桿菌通過促進IL-10/IL-10Rα反饋調控環路以增強Treg的免疫抑制功能；④ IL-10和IL-22在雙歧桿菌對結腸炎的改善作用中均是必需的；⑤ 雙歧桿菌能夠促進Treg的線粒體代謝，上調多個與線粒體功能及線粒體結構組分相關基因的表達。

【主編評語】

免疫檢查點抑制劑治療可能引起腹瀉和結腸等免疫相關副反應。先前的研究表明，雙歧桿菌屬可緩解CTLA-4單抗誘導的小鼠腸道炎症。來自上海交通大學的王鋒團隊與國外團隊合作在PNAS上發表的一項最新研究，發現雙歧桿菌可通過增加Treg的IL-10介導的免疫抑制功能，並促進Treg的線粒體代謝，以調控腸道菌群組成，從而緩解免疫檢查點抑制劑誘發的小鼠結腸炎。（@szx）

【原文信息】

Bifidobacterium alters the gut microbiota and modulates the functional metabolism of T regulatory cells in the context of immune checkpoint blockade

2020-10-19, doi: 10.1073/pnas.1921223117

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國內團隊：巨噬細胞中調控炎症小體和結腸炎的關鍵信號

Science Advances——[13.116]

① 巨噬細胞特異性缺失CD1d1的小鼠，結腸中NLRP3炎症小體及其底物IL-1β和IL-18合成增加，NLRP3過度激活，增加腸上皮增生和腸-血屏障完整性，對DSS誘導的結腸炎產生抵抗；② 天然配體鞘糖脂iGb3結合CD1d1，導致胞內結構域Ser330去磷酸化，下調AKT-STAT1-PRDX1-NF-κB通路，最終下調Nlrp3、Il1b、Il18等基因的轉錄表達；③ 轉錄因子JunB和ELK-1也能控制Nlrp3、Il1b、Il18的表達；④ 巨噬細胞CD1d1的平衡作用決定了DSS介導結腸炎的嚴重程度。

【主編評語】

小鼠CD1d1是人類CD1d的同源類似物，主要參與脂質抗原提呈給NKT細胞過程。來自第三軍醫大學的吳玉章、陳永文，重慶市急救醫療中心的Jian Huang和延邊大學的張慶鎬合作在Science Advances發表文章，顯示巨噬細胞中CD1d1信號可以調控NLRP3炎症小體重要組分的基因表達，調控NLRP3炎症小體的激活，進而調控DSS誘導結腸炎的嚴重程度，或為治療炎症性腸病和其他炎症性疾病提供新的幹預策略。（@愛的抉擇）

【原文信息】

CD1d1 intrinsic signaling in macrophages controls NLRP3 inflammasome expression during inflammation

2020-10-21, doi: 10.1126/sciadv.aaz7290

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北大醫院：TRPV1或可作為IBD治療的新靶點

Molecular Therapy - Nucleic Acids——[7.032]

① 造血細胞（而非上皮細胞）中的TRPV1獲得性突變（G564S）可惡化DSS誘導的小鼠結腸炎；② 在結腸炎小鼠中，TRPV1 G564S突變可促進樹突細胞向結腸固有層的招募，並增強樹突細胞的活化；③ 機制上，樹突細胞中的TRPV1 G564S突變增強鈣調磷酸酶/NFATc2信號的活化，以增加樹突細胞分泌的IL-6及IL-23，從而破壞結腸CD4+ T細胞的穩態，並促進Th17細胞分化；④ 在IBD患者的炎癥結腸部位，可觀察到TRPV1表達的顯著升高。

【主編評語】

黏膜免疫失調在IBD的發病機制中扮演了關鍵角色。鈣離子通道TRPV1調控免疫應答，但其在腸道炎症中發揮的作用尚未明確。北京大學第一醫院的戴芸團隊與楊勇團隊在Molecular Therapy - Nucleic Acids上發表的一項最新研究，發現樹突細胞中的TRPV1獲得性突變（G564S）可增強樹突細胞的活化及其向結腸固有層的招募，以促進結腸Th17細胞的分化，從而惡化DSS誘導的小鼠結腸炎。在IBD患者中（包括潰瘍性結腸炎及克羅恩病），炎癥結腸部位的TRPV1表達顯著上調。該研究提示，TRPV1或可作為IBD治療的潛在靶點。（@szx）

【原文信息】

Gain-of-function of ion channel TRPV1 exacerbates experimental colitis by promoting dendritic cell activation

2020-10-13, doi: 10.1016/j.omtn.2020.10.006

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Cell子刊：TNFR1促進早期免疫，預防結腸炎

Cell Reports——[8.109]

① IL10缺失導致自發性結腸炎的小鼠中敲除TNF受體1（TNFR1）將加速疾病進展，小鼠在斷奶後發生極早期炎症；② 服用抗生素可緩解病情，該結腸炎依賴於菌群，但無類群特異性；③ 單獨敲除TNFR1導致亞臨床的結腸上皮功能障礙和黏膜免疫異常，包括中性粒細胞的聚集和B細胞的耗竭；④ 疾病前期（斷奶前），與野生型和IL10敲除小鼠相比，TNFR1單獨敲除、IL-10和TNFR1同時敲除的小鼠都具有早期炎症因子表達缺陷，包括經典的炎症標誌物Nos2、Cxcl1等。

【主編評語】

中和TNF是一類治療自身免疫疾病的常用策略，包括炎症性腸病（IBD）的治療。但是，很多IBD患者對anti-TNF沒有響應。Cell Reports近期發表的文章，發現TNF/TNFR1信號通路通過調控小鼠早期的結腸免疫穩態發揮抗炎功能，揭示出TNF信號在IBD疾病中的功能多態性。（@愛的抉擇）

【原文信息】

TNF Receptor 1 Promotes Early-Life Immunity and Protects against Colitis in Mice

2020-10-20, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108275

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Cell子刊：揭秘腸道上皮細胞內寄生蟲隱孢子蟲的生命周期（綜述）

Cell Host and Microbe——[15.923]

① 隱孢子蟲是重要的腸道寄生原蟲，在世界範圍內引起兒童腹瀉甚至死亡，除硝唑尼特外，無針對隱孢子蟲病的特效藥、疫苗；② 其感染具有宿主種屬特異性且僅限於腸上皮細胞微絨毛頂端刷狀緣；③ 隱孢子蟲經過脫囊、裂殖生殖（宿主細胞內的無性繁殖）、配子生殖、受精、卵囊壁形成、孢子生殖六個發育階段；④ 隱孢子蟲入侵宿主細胞包括卵囊脫囊釋放子孢子-子孢子激活、極化-劫持上皮細胞肌動蛋白聚合-經由納蟲空泡進入細胞，過程複雜且尚不清晰。

【主編評語】

Cell Host & Microbe發表的一篇小綜述向我們揭示了隱孢子蟲這種非常重要但相對不為人所知的腸道上皮細胞特異性寄生原蟲。隱孢子蟲病是一種全球性疾病，在嬰幼兒群體高發導致營養不良、發育遲緩，也影響免疫受損個體如愛滋病患者，還可引發瘧疾和弓形蟲病，對公共健康安全產生巨大威脅。因此深入研究隱孢子蟲生物學至關重要。近些年來，一些研究針對抑制隱孢子蟲生長的化合物進行表型篩查，篩選出許多可能的有效分子，靶點寄生蟲脂質、蛋白激酶、tRNA合成酶等。也提供了相關的研究框架、藥物檢測基準。文章還提出從基礎醫學角度出發，隱孢子蟲或可成為研究腸道生理、免疫有趣又有用的實驗模型。（@solo）

【原文信息】

The Biology of the Intestinal Intracellular Parasite Cryptosporidium

2020-10-07, doi: 10.1016/j.chom.2020.09.007

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對抗腸道致病菌感染，IL-36R信號很關鍵

PNAS——[9.412]

① 在鼠檸檬酸桿菌感染的小鼠模型中，IL-36R信號對抑制致病菌感染是不可或缺的；② 致病菌感染期間，IL-36R的缺失可導致結腸IL-23、IL-6、IL-22及抗菌肽的表達降低；③ 在感染早期使用IL-23處理，可恢復小鼠因IL-36R缺陷而缺失的保護性免疫應答；④ IL-36R信號通過促進樹突細胞中的NFκB-p65信號及IL-6表達，並激活CD4+ T細胞上的芳香烴受體，以促進CD4+ T細胞產生IL-22；⑤ 感染晚期使用IL-6處理可恢復IL-36R缺陷小鼠對致病菌的保護性免疫應答。

【主編評語】

在腸道致病菌感染期間，小鼠的先天性免疫細胞被激活，並產生IL-23及IL-22，以促進抗菌肽產生及細菌清除。來自PNAS上發表的一項最新研究，揭示了IL-36R在對抗腸道致病菌感染中發揮的關鍵作用：IL-36R信號通過整合先天性及適應性免疫應答，促進IL-23/IL-22/抗菌肽及IL-6/IL-22/抗菌肽所介導的對腸道致病菌感染的抑制作用。（@szx）

【原文信息】

IL-36R signaling integrates innate and adaptive immune-mediated protection against enteropathogenic bacteria

2020-10-21, doi: 10.1073/pnas.2004484117

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Cell：HLA-DR15呈遞自身和微生物抗原，促進多發性硬化

Cell——[38.637]

① 分離健康人與MS患者的原代B細胞、單核細胞、胸腺細胞，及MS患者的腦組織，對DR2a及DR2b（兩種常見的HLA-DR15分子）呈遞的免疫多肽組學進行分析；② B細胞表面的DR2a及DR2b可呈遞大量的HLA-DR-自身多肽，以激活並維持MS患者體內的自身反應性CD4+ T細胞；③ 從MS患者中分離自身反應性CD4+ T細胞克隆可通過交叉反應，識別DR2a及DR2b所呈遞的MS相關外源抗原（包括來自EBV及Akk菌的多肽）。

【主編評語】

HLA-DR15單倍型是多發性硬化（MS）的最強遺傳風險因素，但HLA-DR15如何促進MS尚未明確。來自Cell上發表的一項最新研究，發現HLA-DR15可通過在B細胞表面呈遞自身抗原，以激活並維持自身反應性CD4+ T細胞，從而促進MS的發生發展。另外，HLA-DR15可呈遞來自EBV或Akk菌的抗原多肽，並被MS患者的自身反應性CD4+ T細胞所識別，而EBV感染是MS的重要環境風險因素之一。（@szx）

【原文信息】

HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis

2020-10-21, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.054

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Cell子刊：菌群和基因劑量調控Treg產生TGF-β1，抑制過敏及自身免疫反應

Immunity——[22.553]

① 在攜帶IL-4Rα獲得性突變（食物過敏易感）小鼠中，Treg中的TGF-β1表達降低；② Treg特異性的Tgfb1單等位基因敲除，可誘導菌群依賴性的ROR-γt+ Treg分化失調，以增強小鼠的過敏反應；③ 梭菌目物種可通過上調Treg中的TGF-β1表達，以逆轉上述表型；④ Treg產生的TGF-β1抑制肥大細胞的擴增及活化；⑤ Treg特異性的Tgfb1雙等位基因敲除導致Tfh細胞應答及B細胞應答失調，增加包括IgE在內的自身抗體產生，從而誘導小鼠的致死性自身免疫反應。

【主編評語】

Treg如何對過敏及自身免疫反應進行差異化調控尚未明確。來自Immunity上發表的一項最新研究，發現Treg產生的TGF-β1可通過調節肥大細胞及IgE應答以限制過敏及自身免疫反應，單等位基因敲除Treg中的TGF-β1可誘導ROR-γt+ Treg的分化異常以增強過敏反應，而雙等位基因敲除可誘導小鼠的致死性自身免疫反應。該研究結果提示，Treg產生的TGF-β1可通過基因劑量效應及菌群依賴性方式，在不同的檢查點調控過敏及自身免疫反應。（@szx）

【原文信息】

Regulatory T Cell-Derived TGF-β1 Controls Multiple Checkpoints Governing Allergy and Autoimmunity

2020-10-20, doi: 10.1016/j.immuni.2020.10.002

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張發明+季國忠等：洗滌菌群移植對Akk菌的影響

Applied Microbiology and Biotechnology——[3.53]

① 比較80名健康人和100名IBD患者（43名UC，57名CD）接受WMT治療前後的Akk菌定植率及相對豐度；② 健康中國人群腸道內Akk菌的定植率和相對豐度均低於歐美人群；③ 與健康人相比，IBD患者腸道內Akk菌定植率和相對豐度均顯著降低，在UC患者中更為明顯；④ Akk菌與其它共生菌的組合，可初步作為一種非侵入性診斷方法來鑑別IBD和健康人群；⑤ WMT對IBD的療效與Akk菌密切相關，有效組IBD患者治療後的Akk菌定植率和相對豐度呈上升趨勢。

【主編評語】

Akkermansia muciniphila（Akk菌）是一種具有應用前景的下一代益生菌。Applied Microbiology and Biotechnology近期發表了來自南京醫科大學第二附屬醫院張發明團隊與季國忠團隊的一項最新研究，首次報導了IBD患者接受洗滌菌群移植（WMT）後體內Akk菌的定植率和相對豐度，以闡明Akk菌水平與患者臨床數據和預後之間的關係，為未來開展臨床研究奠定了前期探索性基礎。（@szx）

【原文信息】

Alterations of Akkermansia muciniphila in the inflammatory bowel disease patients with washed microbiota transplantation

2020-10-16, doi: 10.1007/s00253-020-10948-7

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感謝本期日報的創作者：勒布朗，愛的抉擇，szx，張發明|洗滌菌群移植WMT

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