錳離子（Mn2+）在腫瘤免疫中的關鍵作用及
「錳免療法」在臨床中的巨大應用前景
2020年8月24日，北大-清華生命科學聯合中心的蔣爭凡實驗室與解放軍總醫院第一醫學中心生物治療科韓為東團隊合作在國際著名雜誌《Cell Research》上以Research Article的形式在線發表了腫瘤免疫領域的最新成果「Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy」。
天然免疫對腫瘤的免疫監視至關重要，如自然殺傷細胞（NK）可以不依賴抗體和補體直接殺傷腫瘤細胞，巨噬細胞（Mφ）和樹突狀細胞（DC）負責發現腫瘤細胞並將腫瘤抗原遞呈給並激活細胞毒性T細胞（CD8+ T細胞），後者特異性識別、殺滅腫瘤細胞。腫瘤細胞則進化出了一系列逃逸機制，以躲避宿主免疫系統的攻擊。其中以上調免疫檢查點分子的表達最為著名，如腫瘤細胞高表達PD-1和/或CTLA-4抑制T細胞的活化。PD-1和CTLA-4抗體的臨床應用是當今最令人激動的突破和國際公認最有前景的癌症治癒手段，獲得了2018年的諾貝爾生理學或醫學獎。然而，免疫檢查點抑制劑只對大約20%的腫瘤患者有效，如何提高腫瘤患者對免疫治療的反應性是亟待解決的關鍵問題。近期一系列的研究發現，腫瘤組織中（旁）Mφ和DC內感受胞質DNA的cGAS-STING通路可以被腫瘤細胞來源的DNA激活，促進這些抗原遞呈細胞的成熟，進而將腫瘤特異性抗原遞呈給T細胞，對於復甦機體的抗腫瘤免疫反應起到至關重要的作用。目前全球許多科研機構和製藥公司紛紛投入巨資，尋找cGAS-STING通路的激動劑。然而目前已知的這些激動劑都製備複雜，成本高昂，而且無法有效進入細胞，因此治療效果不理想。
蔣爭凡實驗室是世界上同期發現STING分子與功能的實驗室之一（命名為ERIS，武漢大學舒紅兵實驗室命名其為MITA），近年來在該領域取得了一系列成果。2018年，蔣爭凡實驗室發表在《Immunity》的工作發現錳離子（Mn2+）在激活cGAS-STING通路中的重要作用：病毒感染細胞導致線粒體、高爾基體等貯錳細胞器中的Mn2+釋放到胞質及胞外。胞質中顯著升高的Mn2+濃度（約60倍）對cGAS-STING通路具有雙重激活的作用：Mn2+能夠上萬倍地提升cGAS對於DNA的檢測靈敏度並促進其合成第二信使cGAMP；Mn2+上百倍地增強STING與cGAMP的結合能力。這樣，釋放到胞質的Mn2+使得細胞的cGAS-STING通路處於超活化的狀態，極大地提升其對胞質DNA的響應能力，甚至使其在原本不具激活能力的DNA水平下也能夠被激活。而當小鼠缺乏錳元素時，其抵抗DNA病毒的能力受到顯著抑制。2020年8月18日，蔣爭凡實驗室與蘇曉東實驗室合作發表在《Cell Reports》的工作進一步闡釋了Mn2+激活cGAS的分子機制，發現Mn2+還可以直接激活cGAS（完全不依賴dsDNA），而且Mn2+催化與Mg2++dsDNA催化cGAS合成cGAMP的過程顯著不同。Mn2+-cGAS結合導致cGAS構象發生類似於DNA-cGAS結合的變化，但催化中心的結構明顯不同，導致cGAMP在cGAS酶催化中心的合成過程也發生很大變化。這個研究進一步證明Mn2+是DNA以外的第二個cGAS激活劑。然而，錳元素/錳離子（Mn2+）在抗腫瘤免疫中的作用尚不清楚。
在本研究中，蔣爭凡實驗室首先發現缺錳小鼠體內的腫瘤細胞生長顯著加快、腫瘤肺轉移顯著增多，說明在生理條件下，作為必需微量元素的錳在腫瘤免疫中也發揮必不可少的作用。外源添加Mn2+則可有效激活人或小鼠細胞的cGAS-STING通路，顯著促進宿主抗原遞呈細胞如DC和Mφ對於腫瘤抗原的遞呈能力，促進細胞毒性T細胞在腫瘤組織內的浸潤，並增強這些細胞對腫瘤細胞的特異性殺傷。另外，Mn2+可以促進記憶性T細胞的存活與增殖。另一方面，Mn2+也能顯著增強NK細胞的腫瘤殺傷能力，促進宿主的腫瘤免疫監視作用。Mn2+的瘤內注射不僅使絕大多數荷瘤小鼠被注射的腫瘤完全消除，而且可強烈抑制對側身體腫瘤（沒被注射）的生長。這些結果都表明Mn2+是一個優良的腫瘤免疫激活劑，增強機體對腫瘤細胞的免疫監視和免疫清除。鑑於此，他們嘗試將Mn2+和PD-1抗體聯合使用（「錳免療法」），發現「錳免療法」在多種腫瘤模型中都可以顯著增強PD-1抗體的腫瘤治療效果，而且可顯著減少PD-1抗體的使用量。如果把腫瘤的免疫治療看成是一輛行駛的汽車，那麼PD-1抗體的使用相當於解除了汽車的剎車（松剎車），而cGAS-STING激活劑（如Mn2+）的使用則像是給發動機加油（踩油門）。只有二者同時使用，才能使腫瘤免疫治療這輛汽車全速行駛。上述結果暗示Mn2+可能有著巨大的臨床轉化前景。
韓為東團隊已完成的「錳免療法」I期臨床結果顯示，針對多種復發難治或進展期上皮源腫瘤，Mn2+聯合PD-1抑制劑方案獲得了令人印象深刻的顯著療效（客觀緩解率達45.5%，疾病控制率達90.9%）。值得注意的是，5例PD-1抑制劑耐藥患者經「錳免療法」治療後均獲得了較好的疾病控制，其中3例達到部分緩解，提示了Mn2+對免疫治療耐藥的調控作用。以鉑類耐藥復發難治性卵巢癌為例，8例入組患者中6例獲得部分緩解，並且6例伴有冰凍盆腔的患者均出現松解。此外，該方案還顯示出了良好的臨床安全性，在中位11.8個月隨訪中未觀察到明顯神經蓄積毒性，而促炎因子釋放等導致的免疫治療相關毒性經特異性抗體治療可以有效控制、緩解。I期臨床試驗初步證實了「錳免療法」在復發難治及進展期腫瘤中的臨床安全性和有效性，目前該方案在單病種中II期臨床正在有序推進。臨床研究的結果進一步表明：免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）的「松剎車」作用是比較有限的，若是同時通過「踩油門」，促進天然免疫系統對腫瘤細胞的免疫監視（識別及抗原遞呈），或者將冷腫瘤轉變為熱腫瘤，則可顯著提升腫瘤患者對於治療的響應率。
綜上，本研究證明了錳元素/錳離子（Mn2+）在抗腫瘤免疫中發揮至關重要的作用，為腫瘤免疫治療開創了新的思路和治療方案（錳免療法），並顯示出巨大的臨床應用前景。由於錳的儲備量巨大，二價錳溶液的製備簡單、成本低廉，它的運輸、儲存非常方便，這些優點使得「錳免療法」容易得到應用並可顯著降低腫瘤醫治成本，造福於患者和國家。
北京大學生科院PTN項目已畢業的呂夢澤博士、解放軍總醫院第一醫學中心生物治療科陳美霞主治醫生為論文的共同第一作者；北大--清華生命科學聯合中心的蔣爭凡教授及解放軍總醫院第一醫學中心生物治療科的韓為東教授，梅倩副研究員為共同通訊作者。本研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點基礎研究項目、北京大學「細胞增殖與分化」教育部重點實驗室及北大--清華生命科學聯合中心的資助。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41422-020-00395-4
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