近日，國際免疫學著名學術期刊Immunity發表了北京大學生命科學學院蔣爭凡研究組在天然免疫領域的最新研究成果——「Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses」。
天然免疫是宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防線。在抗病毒天然免疫反應中，機體通過cGAS-STING信號通路感受DNA病毒的入侵，繼而激活轉錄因子IRF3/7和NF-κB，產生I型幹擾素（IFN）等各種抗病毒細胞因子。另一方面，cGAS-STING信號通路對於抗腫瘤免疫和自身免疫病的形成也有重要作用。
錳離子協同/激活cGAS-STING介導的天然抗病毒免疫反應
此項研究中，通過分析細胞培養基不同組分對細胞抗病毒能力的影響，蔣爭凡課題組意外發現Mn2+可以強烈激活細胞內的cGAS-STING通路，使細胞獲得很強的抗病毒能力。分子機制的研究表明，病毒感染引發宿主細胞線粒體膜電位的喪失及細胞器的酸化，導致這些細胞器中的Mn2+向細胞質及細胞外釋放，其中胞質中累積的Mn2+激活cGAS-STING通路，產生大量的I型幹擾素；而胞外釋放的Mn2+通過循環系統被遠處的巨噬細胞、樹突狀細胞及淋巴細胞攝取，進一步促進激活這些細胞的天然免疫反應。體外實驗表明，少量的Mn2+可以上萬倍地提高cGAS對病毒DNA的監測能力，同時顯著升高cGAS合成第二信使cGAMP的能力。此外，Mn2+還能夠數百倍地增強STING對cGAMP的結合能力。這樣，Mn2+的釋放與累積使得細胞對細胞質DNA或者DNA病毒的敏感性增加數千倍。更為重要的是，當缺少錳元素時，小鼠對DNA病毒的抵抗能力顯著下降。
該研究首次發現了一種微量元素可以在機體抵抗感染的天然免疫過程中，發揮警報素（Alarmin）和激活劑（Activator）的雙重作用：被感染細胞釋放的錳離子通過活化cGAS-STING通路，特異性地調高細胞在感染條件下對病原體的敏感性，因此錳離子在機體抵抗病毒感染的過程中發揮至關重要的作用。本研究為錳元素在體內的生理學功能，特別是作為免疫調節劑的功能研究打開了一個新的窗口。此外，這些發現還揭示了錳元素未來可能在抗感染、抗腫瘤及免疫佐劑等應用方面擁有廣闊的前景。
烽火臺上的滾滾狼煙象徵著被病毒感染的細胞釋放出的錳離子——既警報了病毒的入侵，又激活了自身的抗病毒免疫應答。兩者共同作用構成了人體天然免疫的長城，本漫畫由生命科學學院杜明老師和博士生王晨光共同創作。
生命科學聯合中心2013級博士生王晨光和生命科學學院已畢業學生管玉坤博士是本文的共同第一作者，生命科學學院蔣爭凡教授為該論文的通訊作者。生科院蘇曉東教授、城市與環境學院萬禕研究員和北京大學人民醫院黃曉軍教授參與了本項目的研究。研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點基礎研究項目、北京大學「細胞增殖與分化」教育部重點實驗室和「蛋白質與植物基因研究」國家重點實驗室及北大-清華生命科學聯合中心的資助。
編輯：山石