從基礎到臨床認識眼咽型肌營養不良

作者：Doctorxie

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眼咽型肌營養不良症（Oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD）常於中青年後期起病，症狀進行性加重。臨床早期表現眼外肌及咽喉肌麻痺，後期出現頭頸肌、肢體近端肌的無力及萎縮。病理表現為肌纖維存在鑲邊空泡改變及柵欄樣核內包涵體。該病多數為常染色體顯性遺傳病，少數為隱性遺傳所致，為14號染色體多聚腺苷酸結合蛋白核1基因(PABPNl)第l外顯子GCG過度重複擴增、插入突變有關。該病易被誤診為重症肌無力、進行性延髓麻痺、Kearn-Sayre等疾病，尤其是未進行肌肉活檢、基因診斷的患者。

流行病學

OPMD在西歐國家發病率1/10萬至/20萬，而加拿大Québec法裔則高達1/1000，我國暫無流行病學數據，近幾年報導病例逐漸增加。該病由位於14q11.2-q13 的PABPN1基因突變導致。野生型PABPN1基因包含10個GCN（N代表A、T、C、G，四種核苷酸密碼子所編碼胺基酸均為丙氨酸）重複表位，而突變基因則在氨基末端異常擴增或者插入1-8個GCN。異常擴增序列的數量與病情嚴重性無關，與發病年齡負相關，且純合基因患者的臨床表型更重。

發病機制

PABPN1基因位於14q11.2染色體，包含七個外顯子，其第一個外顯子包含一段（GCG）6（GCA）3GCG，野生型PABPN1基因，包含10個GCN（N代表A、T、C、G，四種核苷酸密碼子所編碼胺基酸均為丙氨酸）重複表位，野生型的PABPN1基因表達多聚腺苷酸結合蛋白-1（PNBPN1蛋白），是一種廣泛分布於全身各種組織內的核蛋白，其結構主要包括多個功能結構域：多聚丙氨酸區、捲曲螺旋區、RNA結合區、寡聚體區及核定位信號區，其C端及中段的RNA模式識別體能夠特異性結合併激活多聚腺苷酸結合酶。在基因轉錄過程中所形成的前體mRNA 3』端多聚腺苷酸尾poly（A），只有與PABPN1蛋白結合併在PABPN1蛋白輔助前體mRNA鏈的多聚腺苷酸聚集，多聚核苷酸尾端能夠避免mRNA被降解。在分析PABPN1基因敲除的肌原細胞，細胞所轉錄形成的mRNA鏈較短，提示PABPN-1蛋白能夠控制多聚腺苷酸的長度，且肌細胞的分化及再生能力與正常對照組相比明顯下降。該蛋白也參與非編碼RNA及核仁小RNA的加工，除了在核苷酸形成加工方面的作用，該蛋白輔助mRNA穿過核孔進入胞漿進一步翻譯。

突變基因出現原有GCN10末端重複複製或插入1-8個GCN。該重複序列擴增使得PABPN1蛋白氨基末端的丙氨酸鏈相應地延長1-8個，水溶性降低，在細胞核內異常摺疊且易聚集，隨著病程進展，大量的大分子物質逐漸積聚，形成核內包涵體，也就是眼咽型肌營養不良的特徵性組織病理學標誌。包涵體佔據核內大部分空間被佔據，幹擾正常細胞核功能，引起細胞變性及凋亡。此外，正常的PABPN1蛋白能輔助mRNA的轉錄及出核，突變基因所表達的蛋白失去該功能，多種mRNA轉錄和出核受限，進一步在核內積聚，失去上述mRNA所翻譯的蛋白，使得肌細胞的功能缺失。異常聚集的核內包涵體幹擾多種基因的表達，包括Myf5 、Pax3/7、myoD、myogenin等多種肌肉特異蛋白或者相關前體因子，進一步引起細胞功能紊亂，導致細胞生成或者再生修復能力下降。在對（GCN）17PABPN1基因突變的肌原細胞離體研究中發現，由於RyR1表達及細胞內鈣存儲的減少，肌細胞的興奮收縮偶聯機制受損，且不能刺激肌小管的形成。

診斷原則

OPMD的診斷基於臨床表現、家族史、病理檢查、基因檢測進行確診。

診斷標準：

（1）中年發病，多在40歲以後出現症狀；

（2）有OPMD遺傳性家族史；

（3）首發症狀多為眼瞼下垂或吞咽困難，隨疾病發展出現眼球運動障礙和肢帶肌無力；

（4）肌酸激酶正常或輕度升高，肌電圖多為肌源性改變，極少數神經源性改變；

（5）肌肉病理見肌纖維內鑲邊空泡和柵欄狀核內包涵體；

（6）基因檢測發現PABPN基因的第一外顯子存在(GCN)的異常擴增。基因檢測是診斷該病的金標準。

鑑別診斷

1. 重症肌無力

患者可出現眼部及咽喉肌受累，但是症狀常有波動，低頻重複電刺激有衰減，新斯的明試驗陽性可鑑別。

2. 進行性延髓麻痺

患者常中年起病，進行性加重的咽喉肌無力，伴有口周肌肉萎縮，眼肌不受累，肌電圖提示神經源性損害，病程進展較快。

3. 線粒體肌病的進行性眼外肌麻痺型

眼外肌受累常見，咽喉肌受累少見，可伴有不同程度的肢帶肌無力，血清乳酸升高，肌活檢Gomori三色染色見破碎紅纖維及基因分析可幫助鑑別診斷。

治療

該病臨床暫無特異性藥物治療。主要改善患者上瞼下垂和吞咽困難症狀。上瞼下垂影響患者視野，可使用矯形手術輔助治療，包括傳統的提上瞼肌腱膜切除術或者上瞼前額懸吊術，此外聚丙烯材料懸吊也有很好的療效，術式上梯形懸吊更省時，且再發率低。針對吞咽功能障礙，部分病人可通過環咽肌切開術改善症狀，若手術效果不佳，需早期行胃腸營養支持，能明顯改善患者營養狀態及生活質量。此外尚有研究使用肉毒素局部注射緩解環咽肌痙攣。

目前基礎研究使用動物模型包括果蠅、秀麗隱杆線蟲、小鼠的OPMD模型進行藥物的I期臨床試驗，針對於疾病的分子治療，包括使用胞內抗體、基因療法和成肌細胞轉移療法。從OPMD的模型中分離出PABPN1不同表位的單抗體試劑轉至細胞，這些抗體將以劑量依賴性方式阻止了PABPN1蛋白的聚集，還可以減少核內現有聚集體。基因治療使用內源性PABPN1基因完全敲除的腺相關病毒，並通過野生型PABPN1取代，將其使用在OPMD小鼠模型上，發現實驗組核內不溶性聚集物的數量大大減少了，肌纖維化減少，還原肌肉強度達到健康肌肉的水平並使肌肉轉錄組正常化，不僅在動物試驗中，在患者離體細胞中使用相同方法，也證實聯合治療的療效。此外尚有Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗使用自體肌原細胞局部注射能夠安全有效的改善患者症狀，但III臨床實驗的結果尚未公布。

參考文獻：

[1] Marilia Yuri Maeda. Oculopharyngeal muscular dystrophy or oculopharyngeal distal myopathy: case report;2018.

[2] Luigetti M, Lo Monaco M, Mirabella M, et al. Oculopharyngeal muscular dystrophy: Clinical and neurophysiological features[J]. Clin Neurophysiol, 2015, 126(12): 2406-2408. 

[3] Raz V, Butler-Browne G, van Engelen B, et al. 191st ENMC international workshop: recent advances in oculopharyngeal muscular dystrophy research: from bench to bedside 8-10 June 2012, Naarden, The Netherlands[J]. Neuromuscul Disord, 2013, 23(6): 516-523. 

[4] Richard P, Trollet C, Stojkovic T, et al. Correlation between PABPN1 genotype and disease severity in oculopharyngeal muscular dystrophy[J]. Neurology, 2017, 88(4): 359-365. 

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