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日前，國際專家組在Gastroenterology期刊發布聲明，指出他們已達成了以「代謝相關脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）」取代現有命名「非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）」的共識，具體聲明如下。
1. 代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）的命名和定義：
建議將NAFLD的命名更新為MAFLD；
MAFLD的診斷應該基於代謝功能障礙的存在，而不是其他因素的缺失；
MAFLD可以與其他肝病共存；
MAFLD的首字母縮寫中不應包含「酒精」；
MAFLD和酒精性肝病的患者代表了一個龐大而重要的群體，需要進一步地研究和鑑定。
2. MAFLD的異質性：
MAFLD具有異質性；
在制定非侵入性纖維化評分和臨床試驗設計時，必須對患者進行適當的分層；
需要進行研究來繪製MAFLD的疾病譜，並精確定義該疾病的亞型。
3. MAFLD的臨床試驗：
根據疾病驅動因素對患者進行詳細的分層和定製臨床試驗納入標準，可能會獲得更有意義的結果；
為了克服疾病異質性的挑戰和獲得最佳臨床療效，可能需要創新的臨床試驗設計和個性化聯合治療方法。
為什麼要現在修改脂肪性肝病的命名？
自1980年Ludwig等採用「非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）」這一術語於描述沒有大量酒精攝入的情況下出現的脂肪性肝病以來，這一疾病的命名和診斷標準一直沿用至今。
近年來，這一疾病的發病率有所上升，全球有近10億人受到影響，對各國的醫療體系和經濟造成了巨大負擔。令人擔憂的是，越來越多的兒童和青少年被診斷為NAFLD，並可能伴有與NAFLD相關的肝臟、心血管和腫瘤疾病。在英國、法國、德國和義大利這4個歐洲國家，與NAFLD直接相關的年度醫療費用超過350億歐元，在美國超過1000億美元。儘管藥物療法有望在不久的將來問世，但迄今為止還沒有一種藥物被批准。到目前為止，一些2b期和3期研究沒有達到或僅勉強達到了目前要求的組織學終點。這些現狀部分反映了現階段對疾病和靶點缺乏精確的定義，也缺乏對疾病異質性理解。
儘管我們對疾病有了更深入的認識，但並未體現在現階段的疾病命名和診斷標準上。NAFLD患者在主要驅動因素和共存疾病修飾物（co-existing disease modifiers）方面存在異質性，這是開發高效治療藥物的一個重要障礙。脂肪肝疾病的表型表現可能反映了這些驅動因素之間動態的、複雜的相互作用；由此可見，有效的治療需要根據患者的表型和遺傳背景，精確靶向。然而，目前的試驗招募是基於組織學分級和分期的，而許多不同致病原因可能導致相同的組織學表型，而缺乏對主要致病原因的剖析是現階段臨床研究的一個關鍵問題。另外，目前的研究藥物的應答率在20%-40%之間，僅與安慰劑相差10%-20%。因此，「一刀切」的方法在處理這種具有異質性的肝臟疾病時似乎是不合適的。
從患者的角度來看，「非酒精性脂肪性肝病」這一術語不僅通過包含「非」等術語而使問題變得無關緊要，而且還引入了「酒精性」等詞語，可能會錯誤地將導致疾病的責任歸咎於患者自身，認為治療必須完全掌握在患者手中。這會影響政策制定者選擇如何分配資源來應對這種綜合症。
綜上所述，為了更好地理解該疾病及相關治療方案研究，改名勢在必行。
代謝相關脂肪性肝病：一種異質性表型
脂肪肝的臨床表現和病程的異質性可能受到多種因素的影響，包括年齡、性別、激素狀態、種族、飲食、酒精攝入、吸菸、遺傳傾向、微生物群和代謝狀態。因此，最終臨床表現將反映這些不同輸入間相互作用（圖1）。由此可見，有效的治療需要對所涉及的途徑進行系統的解剖。
圖1 代謝相關脂肪肝的異質性
為什麼需要在臨床實踐中考慮非酒精性脂肪肝的異質性？
非侵入性纖維化評分通常用於識別或排除脂肪肝患者的顯著或晚期纖維化。然而，最近的一項研究表明，如非酒精性脂肪性肝病纖維化評分（NFS）和纖維化4（FIB-4）等評分的表現可能因人而異，在老年人中特異性較低，在年輕人中準確性較低。還需要考慮不同民族人群和特殊亞人群（如糖尿病和肥胖人群）的非侵入性評分和肝臟硬度臨界值。例如，已經表明，與歐洲人相比，不管代謝性指標如何，南亞人的血液生物標誌物均不太準確。由於基於血液的生物標誌物或成像技術很可能會取代肝臟活檢來診斷疾病，這意味著任何未來的標記物都應該在定義更精確的隊列中得到驗證。
因此，共識小組建議，在設計和應用風險分層評分和算法時，應考慮形成非酒精性脂肪肝異質性的因素。
舊的名稱有何弊端？新的命名又有何依據？
主要包括以下4個方面：
1. 這類疾病不該以「排除性」的方式命名。NAFLD被描述為一種「排除性」狀態，這意味著其只在其他情況原因所致脂肪肝的情況下才存在，如病毒性肝炎、自身免疫性疾病或酒精攝入量不超過特定閾值。然而，隨著我們對疾病認識的不斷深入，發現這是一種必須通過「包含」而不是「排除」來定義的疾病。此外，脂肪肝可與病毒性肝炎、自身免疫性疾病和酒精性肝病等其他肝病並存，並對疾病的進展產生協同作用。脂肪肝疾病的命名和診斷標準需要反映這一新認知。
2. 關於酒精攝入量的安全閾值仍然存在爭議。一部分人提出的NAFLD診斷必須滿足酒精消費量為零或接近零，這顯然是不切實際的。此外，在用於評估酒精消耗量的問卷存在著重大的方法學挑戰，這些問卷存在微量飲酒、患者漏報和回憶偏差，以及在定義「社交飲酒」和「大量飲酒」等術語方面的顯著差異。因此，將代謝相關脂肪肝與酒精聯繫起來是有問題的。這些疾病名稱中的混淆術語應該被替換，就像「原發性膽汁性肝硬化」已被改為「原發性膽汁性膽管炎」，需要用更準確和清晰的詞語來定義疾病。更重要的是，我們迫切需要識別同時存在的代謝障礙和酒精性損傷的肝病，以便進行適當的治療。而這類患者目前被排除在所有NASH試驗之外。
3. 儘管在臨床實踐中我們將患者分為有NASH和無NASH兩類，但這種分類方法有一定誤導性。如我們所知，纖維化才是不良結局的主要決定因素。在炎症活動性和纖維化分級方面，代謝功能障礙相關脂肪肝應被認為與其他慢性肝病相似，而不應將其簡單分為NASH和非NASH兩類。至少應從病理學角度來完善疾病的分類。
4. 脂肪性肝病的異質性表明，我們不能將其作為一種單一的疾病來考慮或管理，不能採用「一刀切」的治療方法。缺乏對異質性影響的考慮，會嚴重影響我們精確定義脂肪肝自然史的能力，也會影響我們對臨床試驗進行適當選擇的能力。基於這些原因，更新疾病命名是消除疾病異質性的漫長道路上的第一步。
結論
過時的NAFLD/NASH命名、診斷標準，以及缺乏對疾病異質性的考量，是阻礙研發有效治療方案的障礙。因此，共識小組提出採用MAFLD取代NAFLD/NASH。這項工作也為公眾、患者、監管者和肝病醫生提供了更廣泛的概念，這也是術語更新的必要性。未來的研究將使我們能夠進一步描述和細分疾病及其驅動因素的表型，從而設計出更合理的臨床診治方案和患者管理方案。
醫脈通編譯自：Eslam M, Sanyal AJ, George J, on behalf of an international consensus panel, MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease, Gastroenterology （2020）. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312.