Nat Med:深入解讀,心血管疾病或與癌症發生密切相關!

2021-01-11 騰訊網

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來源/作者: 生物谷

如今研究人員慢慢認識到宿主機體的系統環境或會促進癌症的進展，也會受到癌症發生的影響，但我們對這種相互作用的認識尚處於起步階段。比如，乳腺癌患者患心血管疾病的風險會增加，但研究者並不清楚是否心血管疾病事件也會影響癌症的進展；利用小鼠模型和人類數據，研究者Koelwyn等人就調查了其二者之間的關係，結果發現，心肌梗死（MI，myocardial infarction）或會促進乳腺腫瘤的生長並增加患者因癌症特異性死亡的風險。

研究者對同基因乳腺癌小鼠模型（E0771模型）進行研究，在將腫瘤植入其乳腺脂肪墊3天後，通過結紮左側冠狀動脈左前降支來誘導小鼠模型發生心肌梗死（MI），與「假手術」相比，MI的誘導會在20天內增加腫瘤的體積和重量，目前研究人員並未觀察到對心臟功能的影響效應和機體對MI所產生的臨床反應，這就提示，諸如此類改變或許並不能驅動對腫瘤生長的影響效應。

當研究者對腫瘤微環境中的免疫細胞進行分析後發現，與假手術相比，MI發生後小鼠模型腫瘤中會存在更多的CD45+白細胞，包括CD11b+Ly6G？Ly6Chi單核細胞，而巨噬細胞、中性粒細胞或樹突狀細胞的數量或許並沒有發生改變，單核骨髓衍生的抑制性細胞（mMDSCs，能限制T細胞的浸潤）是CD11b+Ly6G？Ly6Chi細胞的亞群，研究者表示，MI發生後小鼠體內的E0771腫瘤往往存在較少的瘤內細胞，此外，在這些腫瘤中，較高比例的T細胞或許都是免疫抑制調節性T細胞（Treg細胞）。

MI被認為會增加小鼠機體中循環Ly6Chi單核細胞的水平，這種增加通常會在12天後發生消失，然而，在攜帶E0771腫瘤的小鼠中，MI發生後其機體中循環單核細胞的水平會被維持住，被招募到腫瘤中的這些細胞水平的增加似乎並不是單核細胞所固有的，因為MI發生後所標記的單核細胞會從非腫瘤小鼠轉移到攜帶腫瘤的小鼠體內，從而就會導致單核細胞被招募到腫瘤中的水平發生增加。

剔除Ly6Chi單核細胞就表明，這些細胞是MI發生後增加腫瘤生長所必需的，當缺乏這些細胞後，腫瘤浸潤T細胞的比例就會減少，而CD8+ 細胞毒性T細胞的水平會發生增加，此外，分離自發生MI的小鼠體內的Ly6Chi單核細胞或能更加有效抑制CD8+ T細胞激活，這就提示，MI暴露的單核細胞在功能上能扮演mMDSCs的角色，並能有效地抑制機體的抗腫瘤免疫力。

為了研究MI誘導的單核細胞可能促進癌症進展的分子機制，研究者對腫瘤和單核細胞群進行了轉錄組特性的分析，MI發生後9天小鼠機體的腫瘤會增加編碼趨化因子的基因的表達，包括Cxcl13，同時來自小鼠機體的單核細胞還會增加編碼趨化因子受體的基因的表達，包括Cxcr5，其能編碼CXCL13受體；這些趨化因子信號通路或會負責增加單核細胞進入腫瘤中的水平，對MI發生後17天或進行假手術的小鼠體內分離的mMDSCs進行RNA測序分析後，研究者發現，這些細胞中有235個基因的表達發生了明顯的改變，其中很多基因參與到了將暴露於MI的細胞轉化為更多的免疫抑制狀態中，此外研究者還在腫瘤尺寸發生改變之前分離自小鼠體內的Ly6Chi單核細胞中觀察到了基因表達類似的改變。

轉錄組的改變或許與單核細胞染色質的可及性變化有關，而當植入到天然發生MI的小鼠骨髓中後染色質的可及性會得以維持，相關研究結果表明，MI會誘發單核細胞的持續性表觀遺傳重編程，使其走向免疫抑制狀態。為了證明這些研究結果並不是小鼠模型所獨有的，研究者還通過研究表明，MI會增加發生自發性乳腺癌的MMTV-PyMT小鼠模型機體中腫瘤的生長，此外，在癌症診斷時對並不存在心血管疾病或風險因素的乳腺癌患者進行回顧性分析後，研究者指出，癌症診斷後所發生的心血管疾病事件會增加患者癌症復發和癌症特異性死亡的風險。

最後研究者表示，MI所誘導的機體系統性改變或會加速乳腺癌的進展，同時本文研究還強調了理解共患病對患者癌症發病的生物學效應影響的重要性。

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