糖代謝重編制在腫瘤領域的研究及臨床應用

代謝組學作為繼基因組學、蛋白質轉錄組學後的新興「組學」，自從在2000年代謝組學被提出及其研究方法完善後，該技術在疾病的早期診斷與發病機理研究中被廣泛應用。尤其是近幾年來代謝重編程在癌細胞研究的優勢突顯出來被廣泛應用，推動了整個腫瘤領域研究的發展。

為此生物谷舉辦2018代謝組與轉化醫學網絡研討會（第二期），此次邀請會將於1月23日下午14:00正式開播，此次研討會邀請到了上海中醫藥大學附屬龍華醫院陳文連博士、大連醫科大學附屬大連市第六人民醫院高鵬博士以及安捷倫科技（中國）有限公司液質應用經理詹舜安先生為我們帶來精彩分享。

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在開播之前，生物谷有幸採訪到了上海中醫藥大學附屬龍華醫院陳文連博士

生物谷：陳博士，您好。很高興您能接受我們的採訪。我們都知道代謝組學是繼基因組學、蛋白質學轉錄組學後出現的新興「組學」，尤其是近幾年代謝組學得到迅速發展。在2017年代謝組學領域有哪些重大的發展，您能跟我們分享一下嗎？

陳博士：我們知道，自從上世紀50年代分子生物學研究廣泛興起並在解釋疾病的發生發展中取得了很大成功之後，代謝重編程長期以來被認為僅僅是疾病發生和發展的結果。2000年以後，隨著代謝組學概念的提出、研究方法的完善、以及該技術在疾病的早期/無創診斷與發病機理研究中的廣泛應用，讓我們重新認識到代謝重編程在疾病發生發展中也同樣起著非常重要的作用。當前，將代謝組學、¹³C標記代謝物的代謝流分析與分子生物學研究結合，已成為推進疾病代謝研究進展的一個重要手段。

2017年以來，代謝組學領域有以下重大進展：

（1）在表型組學（Phenomics）研究中發揮重要作用。表型組為研究某一生物或細胞除了基因組以外的「所有組學」的集合。我們知道，細胞的生命活動由核酸、蛋白質和小分子代謝物來共同承擔，上遊大分子（核酸、蛋白質等）通過調控代謝網絡的變化來執行其生物學功能。所以，代謝組提供的是生物學的終端信息。

（2）微生物代謝組的檢測分析取得重要進展。腸道微生物在疾病發生發展中的作用受到越來越大的重視。目前的研究集中在通過16S rRNA測序來解析腸道菌群的種類信息上。尚不清楚的是，疾病狀態下腸道菌群種類的改變會導致什麼樣的功能變化。檢測分析腸道微生物產生的小分子代謝物，可對其功能變化進行評估。我們課題組近期發展了一套基於氣相色譜-飛行時間質譜的微生物代謝組檢測分析方法，可同時檢測145個腸道微生物代謝物以及腸道微生物-宿主共代謝物。這為理解腸道微生物如何調整自身的代謝來影響宿主健康提供了一個非常有效的技術研究手段。

生物谷：代謝組學在腫瘤方面的運用被大家廣泛認可，尤其在腫瘤的新型預後標誌物與新的治療靶點發現上具有無法比擬的優勢，那麼代謝組學在腫瘤領域具體有哪些研究呢？其優勢具體是什麼呢？

陳博士：腫瘤的產生，涉及突變的癌驅動基因表達出功能失常的蛋白，然後激活關鍵代謝通路，啟動腫瘤發生。近幾年來，代謝組學在腫瘤代謝的基礎與轉化研究中發揮了重要的作用。

（1）應用代謝組學方法，發現腫瘤細胞的新型能源物質和新的能量代謝通路，為腫瘤的抗代謝治療提供了新的靶點。我們開展的白血病代謝組學研究發現，骨髓微環境中的白血病細胞在葡萄糖不足時，可激活果糖代謝通路、轉向利用血液系統中的第二大血糖——果糖。我們因此發現果糖代謝通路是白血病治療的新型潛在靶點。另外，美國德克薩斯大學西南醫學中心開展的肺癌代謝組學研究發現，長期以來被認為是代謝廢物的乳酸，也可作為癌細胞的重要能源物質，促進肺癌進展。

（2）應用代謝組學方法，研究癌驅動基因促進腫瘤發生發展的代謝機制，從而為伴有特定基因突變的腫瘤患者提供新的治療思路。美國Fred Hutchinson癌症研究中心通過代謝組學研究發現，大家熟悉的癌基因Myc通過活化脂類合成代謝來促進腫瘤的發生和發展。抑制脂類合成通路的活性，可明顯遏制Myc驅動的腫瘤生長。

生物谷：代謝的重編程是癌細胞的基本特徵之一，並且癌細胞有特殊的糖代謝（Warburg效應）。我們知道您在腫瘤的糖代謝重編程領域有深入的研究，您能向我們簡單介紹一下癌細胞糖代謝重編制的作用及分子調控機制嗎？這種作用機制將被怎樣使用到腫瘤臨床治療中呢？

陳博士：癌細胞因為具有快速增殖、浸潤轉移等惡性特徵，因此對能量和原料代謝物的需求非常巨大。這種情況下，癌細胞通過激活葡萄糖代謝通路來獲取足量的能量和原料代謝物。近些年的研究揭示了癌細胞上調糖代謝通路活性的若干分子機制。

（1）發現癌驅動基因調控糖轉運子和糖代謝酶基因的表達。例如，致癌的K-RAS基因突變可上調葡萄糖轉運子GLUT1和糖酵解代謝基因HK1/HK2表達。此外，癌基因Myc可上調GLUT1和HK1的表達。

（2）癌細胞中異常激活的信號通路對糖代謝的調控。例如，PI3K/AKT/mTOR信號通路可促進葡萄糖轉運子GLUT1的表達及其膜定位，從而上調癌細胞的葡萄糖攝取能力。

（3）腫瘤微環境中的缺氧應激可上調葡萄糖轉運子GLUT1和GLUT3表達，進而激活葡萄糖代謝通路。

由於糖代謝重編程是各種致癌信號共同作用的下遊關鍵代謝通路，因此，靶向癌細胞的糖代謝可遏制各種致癌信號驅動的腫瘤惡性進展。目前，一系列糖代謝抑制劑，包括2-脫氧葡萄糖、AZD-3965和CPI-613等，已經應用於腫瘤治療的臨床試驗中。已取得的臨床試驗結果證實，糖代謝抑制劑可明顯增強化療/放療的療效。

生物谷：您作為我們代謝組與轉化醫學網絡研討會的嘉賓，本次研討會圍繞腫瘤相關代謝物的發現，代謝組學技術的最新進展與疾病診斷等方面展開，我們知道您一直致力於成人急性髓細胞白血病的代謝組學及糖代謝重編程的基礎與轉化研究，您有哪些故事和心路歷程可以和我們分享一下嗎？

陳博士：我的個人體會，從事代謝組學與關鍵代謝通路的研究工作、並期望取得較為顯著的研究成果，不僅需要各個研究單位之間的緊密合作，而且需要研究者本人付出極大的努力來加強多個學科的知識學習，以掌握多學科交叉的分析方法、推動項目。

舉例來說：

（1）多中心臨床大樣本標本的採集，涉及研究所與臨床科室、本醫院與外地合作醫院的關係協調，以確保標本採集程序和標本保存方式的一致性，嚴格控制各種非疾病因素對標本代謝物組成/含量的影響。

（2）研究者需要強化對入選疾病的臨床知識學習，熟悉入選疾病的標準治療方案、臨床上公認的預後因子、療效與預後評價指標等，並一一記錄各個患者的這些臨床參數和預後隨訪資料。

（3）研究者需要加強臨床統計學與生物信息學的學習，培養複雜數據的統計分析能力，以實現從代謝組學大數據中發現影響患者預後的關鍵代謝通路和代謝物標誌物。

（4）研究者需要加強基礎研究能力的培養，設計科學合理的實驗，揭示患者中異常活化的代謝通路的生物學功能，並在相應的動物模型中證實抑制該代謝通路的體內抗癌效果。