雷群英:代謝異質性—腫瘤發生發展的幕後之手

2020-12-08 39健康網


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關鍵詞：幕後之手


雷群英教授

復旦大學

【代謝異質性：腫瘤發生發展的幕後之手 腫瘤是代謝性疾病】

我們知道肥胖、糖尿病和心血管疾病是代謝性疾病, 其實腫瘤也是代謝性疾病。這是源自瓦博格先生發現的現象：腫瘤細胞即便在正常氧的情況下也是優先地使用糖酵解。經過近百年的研究，廣義的瓦博格效應已不局限於糖代謝的異常，而是涵蓋了多種代謝的異常，因此腫瘤的核心特徵是代謝重編程。大流行病學數據表明， 肥胖等代謝異常與腫瘤的發生發展高度相關。我們知道異檸檬酸脫氫酶IDH1/2突變導致alpha-酮戊二酸生成降低，而類似物2-HG的積累造成組蛋白甲基化的異常，從而導致腫瘤的發生，凸顯了代謝異常先於腫瘤發生發展。此外，代謝異常不僅導致腫瘤細胞的代謝重編程，代謝物還通過不同的代謝信號通路來對微環境進行重塑，從而協同來促進腫瘤的發生發展。腫瘤的發生發展會導致代謝重編程，但代謝異常先於腫瘤發生發展。因此代謝異常是腫瘤發生的關鍵因素之一。例如IDH2的抑制劑已在2017年被FDA批准，急性髓性白血病的中位生存期明顯延長，這也是讓腫瘤代謝領域倍受鼓舞的事件。

胰腺癌代謝的高度異質性

胰腺癌是癌中之王，5年生存率低於8%，因缺乏早期診療的靶點， 一經診斷大都是晚期。此外，胰腺導管癌KRAS突變率大於90%。我們前期發現在胰腺癌早期去乙醯化酶SIRT2過表達來調控乳酸脫氫酶A， 促進糖酵解，導致胰腺癌的發生。非常有意思的是， 一旦獲得了KRAS突變，其代謝特徵會轉為依賴於穀氨醯胺補給途徑。此外，Lewis C. Cantley團隊發現非經典的穀氨醯胺通路促進胰腺癌的發展，而在胰腺癌發生發展中存在氧化應激（ROS）的失調， 我們發現ROS可抑制精氨酸甲基化酶CARM1，而CARM1又抑制MDH1的活性，因此ROS激活了非經典的穀氨醯胺代謝來促進胰腺癌細胞生長。

支鏈胺基酸和穀氨醯胺相偶聯。BCAT1/2催化支鏈胺基酸代謝的第一步，把支鏈胺基酸轉變成相應酮酸。流行病學研究發現胰腺癌病人在診斷為胰腺癌的5-10年之前血漿中的BCAA升高；在KPC（Kras，p53雙突變小鼠）中也發現BCAA上調，那其在胰腺癌中的作用及機制是什麼？我們在KC（胰腺組織Kras突變小鼠）中發現了BCAT2在PanIN中明顯升高，支鏈胺基酸的水平也明顯升高。進一步發現KC、KPC和臨床樣品中BCAT2的表達水平明顯升高，而胰腺組織特異性敲除BCAT2顯著抑制KC的病理進程。BCAA劑量依賴促進KC小鼠來源的類器官生長，進一步發現BCAT2抑制劑顯著抑制類器官的生長，而添加酮酸和核酸回補表型，表明BCAT2介導的BCAA分解代謝對 PDAC至關重要。對臨床樣品分型發現KRAS突變和BCAT2呈明顯正相關，我們進一步發現KRAS抑制BCAT2的228位點磷酸化，阻斷其泛素化降解，從而穩定BCAT2。更為重要的是我們發現BCAT2的抑制劑顯著改善其病理分期，從PanIN 3期延緩到1期；還發現低支鏈胺基酸飲食幹預顯著抑制KC PanIN和KPC PDAC進展。因此在KC早期用抑制劑或低支鏈胺基酸飲食幹預明顯抑制PDAC的發生發展。

胰腺癌病程進展迅速，很快發展到惡液質。腫瘤細胞如何在此惡劣環境中獲得生存優勢呢？在這種情況下，部分腫瘤細胞會發生自噬降解，增加胺基酸分子的釋放，可被星狀細胞吸收，並促進星狀細胞分泌丙氨酸來促進胰腺癌發展。此外在營養應激的情況下，膠原來源的脯氨酸可被胰腺癌細胞利用促進胰腺癌細胞的生長。

腫瘤代謝具有高度的時空動態瞬時性

通過我們和國內外同行的工作表明，不同類型的腫瘤細胞代謝是不同的；同種腫瘤不同亞型的腫瘤細胞代謝是不同的；腫瘤發生發展不同階段其腫瘤細胞代謝是不同的；腫瘤中不同的細胞類型其腫瘤細胞代謝是不同的。因此，腫瘤細胞代謝的異質性具有高度的時空動態瞬時性，需要多學科多尺度深度的交叉融合。

歡迎來到2020 CCO主旨會場，雷群英教授將帶您一起找尋腫瘤發生發展的幕後之手！


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    ，在營養匱乏條件下，癌基因cMyc誘發的絲氨酸生物合成途徑的激活對於癌症的發生發展起著至關重要的作用，該研究成果近日發表在《細胞研究》。 癌基因cMyc是一種惡性腫瘤的標誌性蛋白，可以調節人類10%~15%與細胞周期、發育、凋亡、代謝相關的基因。絲氨酸是哺乳動物體內的非必需胺基酸，在神經系統以及免疫系統中發揮著重要作用，但cMyc與其關係以及在腫瘤發生發展過程中的作用並不十分清楚。
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