專家視點:循環腫瘤細胞生物學特性及臨床應用價值

2020-11-30 醫脈通

    作者：解放軍第三零七醫院  楊紹興 湯傳昊 王紅 秦海峰 李曉燕 李儉傑 王偉霞 高紅軍



復發轉移是惡性腫瘤的重要生物學特性之一，目前認為腫瘤復發源於微轉移灶（minimal residual disease,MRD）。肺癌患者儘管已行手術及化放療，但是在骨髓、淋巴結及外周血的各個部位仍可能存在MRD，並且最終引起轉移，存在於骨髓的微轉移灶稱為脫落腫瘤細胞（disseminated tumor cells,DTCs），而存在於外周血中的腫瘤細胞即循環腫瘤細胞(circulating tumour cells,CTCs)。CTCs與腫瘤血行轉移密切相關，對其生物學特性及臨床應用價值的探索成為目前的研究熱點。


1869年，澳大利亞醫生Thomas Ashworth在一名轉移瘤患者中第一次發現了CTCs，認為這些細胞是從原發腫瘤上脫落，穿過大部分的循環系統，進入到外周血系統，大概每克腫瘤組織每日向外周血釋放1×10^6個CTCs。1889年英國病理學家Paget提出了著名的「種子和土壤」假說（seed and soil hypothesis）。該假說強調腫瘤細胞和靶組織兩個導致腫瘤轉移的重要因素，認為器官微環境（「土壤」）可影響特定腫瘤細胞（「種子」）的種植、侵襲、存活、生長，腫瘤轉移早期常呈現特異臟器親合性。其中，CTCs即是該假說中的「種子」，在腫瘤的發生、發展中發揮著重要的作用。此學說成功地闡釋了癌症復發和轉移的機理。臨床研究顯示，CTCs在腫瘤的診斷、療效監測、預後評估及個體化治療中具有重要的臨床意義。


1  CTCs生物學特性


腫瘤細胞侵入血管或者淋巴管，通過循環系統在遠處器官種植，並增殖形成轉移灶，CTCs在這個過程中扮演了誘導轉移瘤形成的角色，並保留與原發腫瘤相似的抗原和/遺傳特性。對CTCs的檢測分析可以幫助了解原發腫瘤的組織學特徵，並且加深對腫瘤轉移過程的理解。浸潤和轉移是腫瘤惡化的標誌。通常上皮細胞與細胞外基質及上皮細胞之間分別通過鈣連接蛋白和整合蛋白緊密相連，再通過細胞角蛋白和膠原蛋白加強這種連接。因此，在正常情況下上皮細胞相互間緊密連接而穩定。相反，間葉細胞如白細胞或成纖維細胞，它們之間缺乏上述特性而不穩定。在腫瘤的浸潤和轉移過程中，腫瘤細胞缺少了正常情況下細胞間的相互作用，表現出更多的間葉表型特徵，即存在上皮-間葉轉換(Epithelial mesenchymal transitions，EMT) 過程，使其更容易侵入血管內皮而進入血循環。腫瘤細胞自原發腫瘤脫落進入血循環需要經歷EMT的過程，在這一過程中，上皮腫瘤細胞獲得更強的遷移能力並上調多種可降解細胞外基質的蛋白酶，從而更具有侵襲性並且侵入到血循環中成為CTCs。


由於EMT過程的存在，使得許多CTCs可以同時表達上皮組織和間葉組織標誌物或不表達上皮組織標誌物，這對一些檢測CTCs的方法影響較大。目前很多方法都是利用CTCs上皮表達的標誌物（如EpCAM、CK等），但是由於EMT的存在，使得這些通過上皮組織表達的標誌物檢測得到CTCs的結果可能會偏低。


2  CTCs臨床應用價值


患者復發轉移與MRD、DTCs相關，現在的影像學技術還不能幫助檢測出MRD和DTCs是否存在。骨髓是腫瘤遠處轉移的常見部位，通過骨髓穿刺可以檢測DTCs。但是，骨髓穿刺創傷大且不易反覆獲取標本動態監測患者病情。外周血容易獲取、無創、可反覆獲取，內含的CTCs可攜帶有與起源腫瘤細胞相同的分子學特點。外周血CTCs在患者疾病診斷、疾病監測、預後復發有重要的臨床意義。


（1）臨床診斷與分期


腫瘤診斷和分期最主要依據影像學和病理學的檢查結果，血液系統是腫瘤轉移的重要途徑，是否發生遠處轉移是判斷臨床分期的標準之一。研究結果表明，CTCs與腫瘤分期密切相關，對腫瘤診斷具有潛在的應用價值。


（2）療效監測


隨著腫瘤治療方法的增多，多種新輔助療法的應用及實體腫瘤治療理念的革新，傳統的監測腫瘤治療反應的方法越來越不適用於臨床工作。研究表明，在腫瘤治療過程中，動態監測CTCs數目變化，能夠準確預測腫瘤治療效果、腫瘤是否進展以及患者的總體生存時間。


（3）預後評估


眾多的研究顯示CTCs監測數值越高，提示患者預後較差。Chi Wu等認為CTCs≥2個/7.5mL組的非小細胞肺癌患者較CTCs＜2個/7.5mL組的生存期更短。在轉移性乳腺癌患者接受系統治療之前，每7.5mL血液中CTCs計數超過5個，提示更短的無進展生存時間和總生存期。更有研究對比了傳統影像學方法與CTCs計數監測在對判斷腫瘤預後方面的意義，結果表明CTCs計數可以更早地反映疾病狀態及判斷疾病預後。


（4）個體化治療


臨床治療腫瘤的策略已經從基於腫瘤大小、病理分級、淋巴結與遠處轉移、患者一般狀況及腫瘤發展趨勢等因素的綜合治療，發展到基於腫瘤驅動基因指導下的個體化治療。隨著對 CTCs 研究的深入，眾多學者發現檢測 CTCs 有助於建立個體化的治療方案。通過外周血富集分離CTCs，分析CTCs分子表觀遺傳學特徵，檢測CTCs基因表達/突變，找到藥物敏感靶點與耐藥位點，以期進一步指導個體化治療。

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