表觀遺傳學治療通過破壞轉移前微環境抑制轉移

2020-12-03 科學網

表觀遺傳學治療通過破壞轉移前微環境抑制轉移

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/2/27 15:51:37

表觀遺傳學治療通過破壞轉移前微環境抑制轉移，這一成果由美國約翰霍普金斯大學Malcolm V. Brock、Lin Shen、Stephen B. Baylin、Franck Housseau等研究人員合作完成。這一研究成果於2020年2月26日在線發表在《自然》雜誌上。

研究人員表明，通過外科手術切除原發性肺癌、乳腺癌和食道癌後，低劑量輔助表觀遺傳療法可通過其對髓樣來源的抑制細胞（MDSC）的選擇性作用，破壞轉移前的微環境並抑制肺轉移的形成和生長。在小鼠的肺轉移模型中，MDSC是切除原發腫瘤後轉移前微環境形成的關鍵因素。使用低劑量DNA甲基轉移酶和組蛋白去乙醯化酶抑制劑（5-氮雜胞苷和恩替司他）的輔助表觀遺傳學療法通過下調CCR2和CXCR2抑制MDSC的運輸，並促進MDSC分化為更具間隙性的巨噬細胞樣表型，從而破壞了轉移前微環境。與化療相比，轉移前肺中MDSC的積累減少可產生更長的無病生存期，並增加總體生存期。這些數據表明，即使在去除原發腫瘤後，MDSC仍有助於轉移前微環境的發展和殘留腫瘤細胞的定植。低劑量佐劑表觀遺傳修飾劑的組合可破壞這種轉移前的微環境並抑制轉移，這可能會為癌症治療提供輔助方法。

 

據了解，手術後癌症復發仍然是一個尚未解決的臨床問題。來源於骨髓的髓樣細胞有助於轉移前微環境的形成，這是使腫瘤細胞擴散到遠處的必要條件。當前沒有有效的幹預措施可以防止轉移前微環境的形成。

 

附：英文原文

Title: Epigenetic therapy inhibits metastases by disrupting premetastatic niches

Author: Zhihao Lu, Jianling Zou, Shuang Li, Michael J. Topper, Yong Tao, Hao Zhang, Xi Jiao, Wenbing Xie, Xiangqian Kong, Michelle Vaz, Huili Li, Yi Cai, Limin Xia, Peng Huang, Kristen Rodgers, Beverly Lee, Joanne B. Riemer, Chi-Ping Day, Ray-Whay Chiu Yen, Ying Cui, Yujiao Wang, Yanni Wang, Weiqiang Zhang, Hariharan Easwaran, Alicia Hulbert, KiBem Kim, Rosalyn A. Juergens, Stephen C. Yang, Richard J. Battafarano, Errol L. Bush, Stephen R. Broderick, Stephen M. Cattaneo, Julie R. Brahmer, Charles M. Rudin, John Wrangle, Yuping Mei, Young J. Kim, Bin Zhang, Ken Kang-Hsin Wang, Patrick M. Forde, Joseph B. Margolick, Barry D. Nelkin, Cynthia A. Zahnow, Drew M. Pardoll, Franck Housseau, Stephen B. Baylin, Lin Shen, Malcolm V. Brock

Issue&Volume: 2020-02-26

Abstract: Cancer recurrence after surgery remains an unresolved clinical problem1,2,3. Myeloid cells derived from bone marrow contribute to the formation of the premetastatic microenvironment, which is required for disseminating tumour cells to engraft distant sites4,5,6. There are currently no effective interventions that prevent the formation of the premetastatic microenvironment6,7. Here we show that, after surgical removal of primary lung, breast and oesophageal cancers, low-dose adjuvant epigenetic therapy disrupts the premetastatic microenvironment and inhibits both the formation and growth of lung metastases through its selective effect on myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). In mouse models of pulmonary metastases, MDSCs are key factors in the formation of the premetastatic microenvironment after resection of primary tumours. Adjuvant epigenetic therapy that uses low-dose DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibitors, 5-azacytidine and entinostat, disrupts the premetastatic niche by inhibiting the trafficking of MDSCs through the downregulation of CCR2 and CXCR2, and by promoting MDSC differentiation into a more-interstitial macrophage-like phenotype. A decreased accumulation of MDSCs in the premetastatic lung produces longer periods of disease-free survival and increased overall survival, compared with chemotherapy. Our data demonstrate that, even after removal of the primary tumour, MDSCs contribute to the development of premetastatic niches and settlement of residual tumour cells. A combination of low-dose adjuvant epigenetic modifiers that disrupts this premetastatic microenvironment and inhibits metastases may permit an adjuvant approach to cancer therapy.

DOI: 10.1038/s41586-020-2054-x

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2054-x

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