近日，陸道培醫院分子醫學室開展「白血病少見融合基因及融合基因家族成員分析」項目。
該項目用轉錄組測序全面分析血液腫瘤中的致病融合基因，能夠有效分析常見融合基因、融合基因家族和少見、變異型融合基因。項目名稱中突出了「少見融合基因」和「融合基因家族」，是為了強調該項目與現有的 PCR 法篩查常見融合基因項目互補，而非替代。
白血病少見融合基因及融合基因家族成員分析
1、項目特點和應用建議
用轉錄組測序全面分析可能存在的在血液腫瘤中具有病理意義的融合基因；分析內容包括各種可能存在的常見和少見型融合基因，以及常見融合基因的變異型；檢測靈敏度約 15%。
需要血液病專業知識和經驗豐富的分子病理醫師進行結果分析和報告解讀。
報告周期較長，約 10-15 個工作日；費用較高，3900 元/項檢測。
推薦用於：常見融合基因篩查陰性的患者，進一步分析可能存在的融合基因。
也適用於：初診和復發白血病患者直接進行全面的融合基因篩查。
靶向檢測相對常見的融合基因和常見的基因型。
報告速度快，1 個工作日；費用較低，1560 元/項檢測。
推薦用於：對初診和復發白血病患者進行常見融合基因篩查。
2、項目開發和分析團隊支持
· 融合基因篩查的首倡和持續改進團隊
· 超過 2 萬例融合基因篩查經驗
· 具有綜合實力的基因組分析團隊
· 超過 1 千例轉錄組分析實踐和高清融合基因圖譜資料庫支持
血液腫瘤中的融合基因
大多數融合基因是兩個正常的基因分別發生斷裂，然後錯誤拼接的產物。如正常的 BCR 基因和 ABL1 基因各自斷裂後錯誤拼接出 BCR-ABL1 融合基因，所產生的 BCR-ABL1 融合蛋白也是正常 BCR 蛋白的一部分與正常 ABL1 蛋白的一部分錯誤拼接的產物。該融合蛋白的調控和功能發生了紊亂，是導致腫瘤發生，包括慢性粒細胞白血病（CML）、部分急性淋巴細胞白血病（ALL）和少數急性髓性白血病（AML）發生的最關鍵病因。
BCR-ABL1 是當前血液腫瘤中研究最深入，也是靶向治療最成功的融合基因。伊馬替尼、達沙替尼等 BCR-ABL1 靶向藥的應用，極大地改善了 CML 的預後，患者的長期生存率已接近總體人群。靶向藥的使用還可以幫助 BCR-ABL1 陽性的急性白血病患者獲得療效的改善。
血液腫瘤中還有很多其他的融合基因，也是導致腫瘤發生的主要分子病因，對血液腫瘤的診斷分層、預後評估和治療選擇具有重要意義。因此，目前國際權威的世界衛生組織（WHO）的血液腫瘤分類標準中，已經對數十種融合基因陽性的血液腫瘤分別單獨分類，即直接用對應的融合基因來命名白血病的分類，如「BCR-ABL1 陽性的 AML」等。
血液腫瘤中融合基因種類眾多，目前文獻中已報導的已有上千種，最新版 WHO 分類標準中明確列出的融合基因有 110 多種。每種融合基因的特點不同，發生率也有很大差異，有的常見，而更多融合基因單個罕見。同一融合基因也可能有多種序列，如 CBFB-MYH11 有十多種不同的基因型、BCR-ABL1 已報導有數十種變異型。有的基因還可能與多種夥伴基因發生融合，如 KMT2A（MLL）已報導的夥伴基因已超過 200 種，PDGFRB 的夥伴基因已有數十種。
融合基因篩查的發展歷史
約 20 年前，血液腫瘤中已報導的融合基因已經有數十種，它們的重要意義也已經被認可。但臨床如何有效地檢測越來越多的融合基因成為新的問題。當時北京大學第一醫院的朱平教授較早認識到：對初診白血病患者先進行多種常見的融合基因篩查，然後針對陽性的融合基因定期監測，是臨床應用最經濟有效的方式。
但納入篩查的目標融合基因的選擇、實驗平臺和方法的選擇以及檢測方案的設計都是複雜而具挑戰性的工作。朱平教授帶領研究生們率先在國內開展融合基因篩查的檢測方案開發、相關研究和應用推廣（中華血液學雜誌,2003; 北京大學學報 (醫學版),2005），經過十多年的推廣應用，對初診白血病患者進行常見融合基因篩查現已被廣泛接受為血液腫瘤的診療常規。
劉紅星於 2003 年進入北京大學攻讀碩士研究生，在導師朱平教授指導下從事陣列式 PCR 基因晶片和融合基因篩查方案的開發研究，並改進了融合基因篩查方案，使之更加高效和實用（北京大學碩士研究生論文,2006; 中華醫學雜誌,2007;軍民兩用技術與產品,2007）。
2006 年碩士畢業後，劉紅星加入陸道培醫學團隊，繼續推廣融合基因篩查的應用並指導項目的持續改進。包括通過多項技術發明，使整個檢測流程更穩定高效；通過新擴增酶的使用和優化的實驗流程設計，大幅縮短檢測時間，加快報告速度；根據研究進展，合理增加所檢測的融合基因等。
朱平教授的博士研究生陳雪，2011 年開始進入陸道培醫院分子醫學室從事科研課題研究，2015 年博士畢業後留在陸道培醫院，主要負責融合基因項目的報告和持續改進。她對陸道培醫院和北京大學第一醫院的超過 2 萬例融合基因篩查數據的回顧分析發表於國際學術期刊（Leukemia Research,2018; Leukemia & Lymphoma,2019; Cancer Gene Therapy,2020），影響 BCR-ABL1 靶向治療的基因多態性研究發表於 Nature Medicine（2014）。
團隊關於融合基因的相關研究還包括對變異型 BCR-ABL1 的檢測和研究（中華臨床醫師雜誌 (電子版),2008; 中華醫學雜誌,2009）、提出「融合基因家族」的概念（中華醫學雜誌,2019; International Journal of Medical Reviews,2019）等，正式發表的學術論文已有 20 多篇。
但血液腫瘤融合基因種類繁多，存在複雜的序列變異情況；並且融合基因的總體分布存在顯著的長尾現象，即少見甚至罕見的融合基因，他們單個發生率低，但總數並不少。這些特點都為全面有效鑑定血液腫瘤患者中可能存在的融合基因帶來挑戰。常見的幾十種融合基因篩查在初診 AML 中的陽性率約 41%，ALL 中陽性率約 29%（Leukemia Research,2018; Leukemia & Lymphoma,2019）。
對於一多半常見融合基因篩查陰性的血液腫瘤患者，有必要應用新的方法幫助他們確定是否存在較為少見，但對該患者具有重要臨床診療指導意義的融合基因。這不是通過簡單的增加融合基因檢測數目可以解決的問題，需要方法學的革新。
基於基因組（轉錄組）測序的全面的融合基因分析
近年來分子生物學的一大進展是基因組測序技術的成熟和推廣應用。轉錄組測序是基因組測序的一種形式，理論上可以分析所有形成融合轉錄本的融合基因序列。但轉錄組測序也帶來新的挑戰：每一份標本測序所得到的數據信息量達到 10 G（可粗略理解為 1 份測序數據所佔用的硬碟空間），對應約 110 億個鹼基的序列信息，而其中用以判定關鍵融合基因的鹼基序列僅數千或數百個。
所以從轉錄組數據中分析融合基因序列，如同從浩瀚的星空背景中，捕捉微弱但關鍵的遙遠的黑洞相關的信號。轉錄組分析融合基因，是一個從海量的基因序列背景中，發現少量關鍵基因序列的過程。而且，海量的測序背景中，還會有一些非致病的基因融合序列存在，如何正確判斷和解讀融合序列的臨床病理意義非常重要。
陸道培醫院分子醫學室自 2017 年 11 月開始建設基因組分析團隊，團隊成員分別具有檢測技術、生物信息分析、分子病理醫師和臨床藥理學專業背景，共同分析和解讀基因組測序所得到的海量基因序列中的臨床意義。
在轉錄組測序用於融合基因分析的項目開發過程中，陸道培分子醫學室分析了一千多例急性白血病轉錄組測序數據和臨床資料。已新鑑定數百個具有重要臨床意義的少見或罕見型融合基因，並且構建了一個「高清」的血液腫瘤融合基因圖譜。
部分成果已發表學術論文與同行分享，包括：對少見型融合基因的鑑定（British Journal of Haematology,2019,2020; Molecular Genetics & Genomic Medicine,2020; British Journal of Cancer,2019）；結合基因組測序揭示 MN1 基因易位和導致的基因融合和過表達規律（Cancer Gene Ther,2020）等。
這個高清的融合基因圖譜將為轉錄組分析融合基因提供很好的參考地圖，而我們提出的「融合基因家族」的概念可以更好地幫助明確方向。兩者結合起來，可以幫助我們更好地「按圖索驥」。基於一千例數據的高清融合基因圖譜、成熟的生物信息分析流程、具有豐富血液病知識和融合基因分析經驗的分子病理醫師和臨床藥師，是我們面向臨床開展轉錄組分析融合基因項目的基礎。
以卓越的團隊實力促進血液病診療進展
感謝朱平教授和他的研究生們倡導和持續推進血液腫瘤融合基因篩查。陸道培醫院分子醫學團隊將結合技術和研究的進展，以及不斷積累的工作經驗，持續優化和改進我們的檢測服務，幫助血液病患者得到更好的診斷和治療。
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