2020-07-12 18:36 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
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2020年7月6日，國家兒童醫學中心（上海）、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心與美國聖裘德兒童研究醫院（St. Jude Children’s Research Hospital）合作在Nature Genetics雜誌在線發表了最新研究成果：「Discovery of regulatory noncoding variants inindividual cancer genomes using cis-X」，針對人類基因組中具有轉錄調控功能的基因組變異開發了新的計算方法，可應用於單個腫瘤基因組的個體化分析，對非編碼調控變異的研究具有重要價值。
人類基因組中98%的區域為非編碼區域，富含大量的DNA功能元件（如啟動子、增強子等），參與調控基因的轉錄。非編碼基因組中的變異已在多種腫瘤中被證明可以引起腫瘤相關基因轉錄異常進而導致腫瘤的發生，具有重要的生物學功能。近年來，腫瘤全基因組測序數據的大量積累促進了對非編碼基因組變異的分析，但由於對非編碼基因組中轉錄調控功能元件及其發揮調控分子機制的理解尚不充分，目前已有的分析方法僅能發現高重現性的變異，導致對基因組非編碼區域變異的研究依賴於大樣本量的分析，極大地限制了對該類變異的分析和理解，也使得非編碼基因組變異分析在精準醫療中的應用成為空中樓閣。
針對這一問題，來自上海兒童醫學中心與聖裘德兒童研究醫院的科學團隊聯合攻關，開發了新的計算分析方法cis-X，在非編碼基因組功能變異的研究領域取得了重要突破。「我們採用自下而上的研究策略，從非編碼變異產生的基因異常轉錄的分子生物學特徵出發，開發了全新的計算模型cis-X，突破了樣本量對分析的限制。」文章第一作者上海兒童醫學中心劉宇博士介紹道。這一分析策略上的創新使得針對單一腫瘤基因組開展非編碼調控變異分析成為了可能。據介紹，研究團隊在cis-X中開發的Balancedtranscription model統計分析模型修正了測序深度等常見幹擾因素對等位基因特異性表達分析的影響，是cis-X在包括染色體拷貝數擴增區段依然能準確捕捉到信號的關鍵。利用這一新的分析模型，cis-X通過對單一腫瘤樣本全基因組與轉錄組測序數據的整合分析，捕捉基因的等位基因特異性表達與異常高表達這兩個分子特徵，從而獲得腫瘤基因組中潛在的轉錄激活靶基因。進一步結合三維基因組調控模型，最終發現非編碼基因組變異。研究團隊使用cis-X對僅僅13例兒童T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）腫瘤基因組的分析不僅重現了該疾病中已知腫瘤相關非編碼變異，還發現了新的對T-ALL中重要原癌基因TAL1的調控變異，並且發現了全新的T-ALL原癌基因PRLR，證明了cis-X對單一樣本分析的高靈敏度。研究團隊進一步對新發現的TAL1變異利用腫瘤小鼠移植瘤模型進行了體內驗證，證明了這一新發現的準確性。同時，研究團隊在該項工作中還利用cis-X對兒童神經母細胞瘤及成人黑色素瘤進行了分析，證明了cis-X具有廣闊的應用場景。
cis-X的開發將極大地推進對非編碼基因組變異的研究。可以預見，cis-X在腫瘤和其他疾病中的應用將發現更多的具有調控功能的疾病相關非編碼區變異及基因，從而對目前以蛋白質編碼區為主的分析結果形成補充，深化對兒童腫瘤及其他疾病分子機理的理解。據本文共同通訊作者、聖裘德兒童研究醫院計算生物學系主任張盡暉教授介紹：「cis-X與現有非編碼調控變異的研究工具完全不同，我們在這項工作中證明cis-X對單一樣本的分析具有同樣的靈敏度，這一優勢使得基於基因組驅動變異的精準醫療可能擴展到基因組的非編碼區域，腫瘤細胞中這些異常激活的基因可能對疾病的治療提供新的策略。」
作者信息
國家兒童醫學中心（上海）、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心兒科轉化醫學研究所計算生物學課題組長劉宇博士、美國聖裘德兒童研究醫院腫瘤細胞生物學系助理教授李春亮博士、上海兒童醫學中心血液腫瘤科沈樹紅博士為文章的共同第一作者，美國聖裘德兒童研究醫院計算生物學系主任張盡暉教授與上海兒童醫學中心劉宇博士為文章的通訊作者。
劉宇博士2014-2018年在美國聖裘德兒童研究醫院計算生物學系張盡暉教授課題組從事博士後研究。2018年加入上海兒童醫學中心，組建計算生物學課題組及醫學生物信息學平臺。課題組主要研究方向為兒童腫瘤基因組學與計算模型的開發，並與上海兒童醫學中心血液腫瘤科緊密合作探索基因組研究的臨床轉化。近年來連續在國際權威期刊Nature(2018), Nature Genetics(2020,2017), Cancer Discovery(2018), Nature Communications(2016)發表重要學術進展，課題組長期招聘Co-PI及博士後研究員，誠邀具有計算生物學、基因組學、腫瘤生物學等相關研究背景的有志之士加盟（聯繫方式liuyu@scmc.com.cn, yu.liu@stju.edu.cn）。
原標題：《『Nature Genetics』兒中心與聖裘德兒童研究醫院運用cis-X新算法對單個腫瘤基因組非編碼區調控變異研究取得重要突破》
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