海馬是形成記憶的關鍵腦區，而齒狀回（DG）在海馬的記憶形成中起關鍵作用。有趣的是，DG的損傷影響了大部分（並非全部）海馬依賴的記憶功能，這表明海馬的其餘部分（CA1-CA3）在一定條件下可以自主運行。
本文回顧總結了關於不同DG神經元類型的功能特性及其突觸輸入和輸出的一些新知識，並探索DG的細胞和網絡屬性與所執行的計算過程之間的機械聯繫，從而構建一個支持記憶編碼、鞏固和回憶功能的神經機制。
情景記憶，是關於描述獨特的經歷記憶，將對象和事件與它們所處的空間和時間環境聯繫起來。人和動物的海馬神經元活動表現出了獨特的記憶元素，例如個體、位置以及它們之間的關聯。本文所提到的絕大多數研究都是專注於那些元素在空間上被組織起來的記憶，然而本文作者假設這些空間記憶背後的神經機制經常是適用於其他非空間領域（例如社會或者概念領域）組織的意識記憶。
圖1：海馬的結構（左：人腦；右：鼠腦）以及DG區微環路示意圖
目前已提出了DG相關的幾種記憶功能，包括模式分離（pattern separation）、模式完成（pattern completion）、新奇檢測、空間環境和信息的結合，以及工作記憶。在本文中，作者假設DG支持多種記憶功能，包括分辨環境、結合人物和事件與空間輪廓，以及將個別事件整合到已有的經驗框架中。
DG細胞類型及其突觸連接與功能
成熟顆粒細胞（Mature GCs）是DG區最主要的細胞類型。當動物探索給定的環境時，只有不到5％的GCs處於活動狀態。這些細胞通常在動物處於某個特定位置時放電，這稱為它們的位置野（place field）。許多GC的位置野在相似虛擬環境或同一個房間的不同隔間時，表現出了適度的活動變化，或稱為重新映射（Remapping），重新映射的改變程度取決於試驗條件。
若將動物依次放入同一房間的兩個相似環境或兩個完全不同的房間時，不同的GCs群會表達即時早期基因（Immediate early genes, IEG），比如Fos或Arc，這些編碼轉錄因子的基因在強烈的神經元激活後幾分鐘內高表達。在兩個空間環境中，IEG的表達可能比動作電位更獨特。
圖2：DG區神經元群體在空間和時間上放電特性（位置野）
絕大多數的GCs在胎兒時期就產生了，但部分哺乳動物直到成年仍有GCs產生，即是成體新生顆粒細胞（Adult born-GCs），雖然關於人類DG的神經元再生程度還存疑。與成熟GCs相比，成體新生GCs的內在興奮性提高，對外界輸入的響應程度更強，突觸可塑性增強，但其空間調整能力比成熟GCs更弱，在相似環境中的空間活動模式區別也較小。在小鼠中，4-6周大的GCs消融後，某些記憶功能（比如對相似記憶的分辨能力）也隨之受損。
苔狀細胞（Mossy cells，MCs）是位於門區的穀氨酸能中間神經元。個別MCs在試驗場表現出了多種位置野，在適當的環境改變（比如放入新物體）時表現出了放電速率和位置的明顯改變。
在DG區有幾種類型GABA能抑制性中間神經元，研究最深入的是表達小清蛋白的中間神經元（PV+），包括軸突-軸突細胞（AAC）和籃狀細胞。另一主要細胞類型是樹突靶向抑制性細胞，最突出的是表達生長抑素的中間神經元（SOM+）。
表1：DG區各類細胞的突觸連接來源和體內活動模式
DG區的突觸輸入
內嗅皮層（EC）為海馬提供了來自於皮層的主要輸入。MEC包含了幾種空間調控細胞類型，比如邊界、頭部朝向、目標導向和網格細胞。 網格細胞顯示規則的六邊形空間活動模式，並且可以為神經元的空間表徵（where）提供度量單位，也可以提供非空間變量，例如聲音或時間間隔。
LEC神經元偏向於表徵非空間信息，比如物體（what）和物體相關的空間特徵。LEC神經元的內在編碼時間持續幾分鐘甚至小時，與MEC的秒級時間表徵完全不同。這種時間差異性也許就是LEC輸入引起幾個海馬區位置野顯著不穩定的原因。
來自於MCs和少數CA3錐狀細胞投射到分子層形成選擇性反饋連接，與GCs連接，能夠直接興奮GCs，但主要是募集雙突觸抑制。
皮層和海馬內輸入是傳遞離散的記憶內容，而皮層下的輸入則調控DG如何根據「全局」行為狀態（如睡眠、運動）來處理信息。 來自於腹側被蓋區和藍斑的海馬多巴胺能輸入有助於促進記憶獲取和鞏固，但這不是情景樣記憶快速獲取所必須的。藍斑輸入增強PP-GC突觸的長時程增強。
DG的記憶功能
海馬的DG、CA3和CA1之間的連接形成三突觸環路（trisynaptic loop）。信息流是沿著三突觸環路單向地輸入海馬嗎？不如將海馬視為一組平行的環，每個環由一個海馬亞區組成，該亞區直接接收PP突觸和來自上遊海馬區的輸入。在某些情況下，僅基於PP–CA1或PP–CA3-CA1循環就可以實現正確的記憶存儲和提取。
記憶編碼和鞏固
實驗表明PP–CA3與PP–DG–CA3通路之間存在功能分離。獲取記憶需要MF傳入，而PP的傳入似乎可以從CA3啟動記憶提取。在起始編碼和記憶的早期，海馬內記憶鞏固過程中可能需要GC的激活。
CA3中的記憶最終是存儲在PP和循環連接的。MF介導的信號傳導可能通過激活樹突事件來促進PP的異源性突觸可塑性和反覆輸入，從而實現CA3與PP輸入之間的信息關聯編碼。但是在缺失MF輸入時，PP可塑性和至CA3細胞的循環輸入也會出現，這就解釋在某些情況下（如關聯情景恐懼反射實驗）缺失功能性GC輸出也可以形成記憶。
輸入至CA3的MF可能是早期記憶鞏固所必需的。在後期或「系統」鞏固期間，GC輸出的中斷會損害前額葉皮層中記憶印跡的成熟。在記憶鞏固過程中出現了尖波漣漪（SWRs），這是海馬工作記憶和記憶幹擾所必需的。 因此，對輸入到GCs的PP輸入和從GCs輸出MF的短暫增強，在記憶鞏固時維持記憶起著中起著關鍵作用。
圖3：DG在記憶編碼和回憶中的功能，記憶編碼時需要MF的連接且發生位置野的重組，回憶時需要穿質纖維的輸入
模式分離和模式完成
假定CA3通過其內部循環連接及其關聯的吸引子動力學，從對初始存儲經驗的表徵部分（線索）的輸入中提取已存儲的激活模式，此過程可能是記憶檢索的基礎。這些計算功能即是「模式分離」和「模式完成」。CA3是DG的唯一已知目標區域，因此DG中任何產生差異行為的模式分離過程最終必須促進CA3中獨特的神經元表示。以下概述DG中模式分離的潛在機制，及其如何支持兩種依賴DG的學習範式中相似記憶的區分。
範式一：情景分辨學習
探測海馬模式分離的最常見實驗範式是區別性關聯情景恐懼反射實驗。在缺乏DG到CA3的輸入中，情景恐懼也能夠被獲得。原則上，僅基於PP–CA3環路，恐懼記憶就能被獲取和提取，但是DG的錯誤輸出可能比完全沒有輸出更惡劣，並且可能破壞PP–CA3環路的剩餘功能。DG輸出對於情景辨別是必要的，並且促進了編碼情景的CA3集合的分離，而不是建立了情景關聯恐懼記憶。
情景分辨的細胞底物是什麼？
CA3細胞集合的構成可能是主觀情景記憶分辨的相關仲裁者。情境分辨可能嚴重依賴於CA3中獨立的、吸引子樣的情境表徵。
DG又如何促進CA3分辨性表徵的形成和穩定？
一般來說，情景特異性的稀疏GCs集合，被認為是募集獨立CA3細胞集合，但在相似環境中，MCs和CA3細胞的活動模式通常比GCs的更為不同。很大一部分激活的成熟GCs可能會編碼空間情景的相同特徵，並且它們的活動會更適合於促進情景泛化。
一小部分表達IEG的GCs可能支持情景分辨，這可能是通過IEG介導的結構和功能可塑性實現的。成體新生GCs（4-6周齡）也似乎支持情景區分。在記憶編碼過程中，4-6周齡GCs和表達IEG的GCs連接到CA3神經元中間神經元上的絲狀突觸不成比例增加（圖4）。他們募集前饋抑制作用可能在隨後有助於從相似情境表徵編碼中排除CA3錐狀細胞表徵的原始情景，或在記憶提取過程中抑制競爭性環境表徵。敲除內收蛋白2編碼基因（Add2）能夠選擇性破壞MF到GABA能中中間神經元的突觸可塑性，增加了記憶檢索過程中CA3細胞集合的重疊，並損害了情景區分記憶。
圖4：進行CFC時DG的功能，記憶編碼過程中GCs-CA3中間神經元產生更多突觸，而在敲除Add2後MF-CA3突觸可塑性發生損傷
環境選擇性MCs活動如何傳遞給CA3？
MCs細胞活動可以通過GCs進行雙突觸傳播，但平均而言，GCs的情景選擇性活動低於MCs，也許是具有情景依賴性重新映射的特定GCs集合將情景信息從MCs傳輸到CA3。海馬的中間神經元也可能傳遞MCs活動。它們編碼情景變量，例如跑步、靜止或感覺提示。
範式二：位置分辨學習
另一方面，DG對於分辨同一空間情境中的相鄰位置也是必需的，也許需要模式分離過程，因為動物必須記住且區分環境中的具體位置。不同於情景分辨依賴於離散吸引子樣的重新映射，位置分辨所需的模式分離可能需要編碼相鄰位置的連續神經元活動模式。兩種記憶範式任務都是DG依賴的，兩者機制共享許多共同元素。
精確形成和區分精確的位置邊界記憶，需要將非空間信息（例如對象、視覺線索或隱藏平臺）結合到空間地圖樣的表徵，後者似乎是DG支持的另一種認知功能。一個有相似位置野的GCs亞群在不同的情景中也許形成了一個環境「參考圖」，並招募CA3細胞成為共同元素的一部分，這些元素表徵多個事件經歷中的相同位置，來支持例如精確的對象位置記憶。
記憶提取
DG在記憶提取中的功能更具爭議。
即便自然記憶的回憶不需要DG，數周后人為激活情景編碼的GCs集合也可以實現記憶提取。DG也許可以進一步支持回憶以進行行為計劃：編碼時，具有位置野的DG單元特定同步激活模式可以預測在靈活變化的空間位置學習範式中成功迴避。
GC活動通常是引起回憶的充分條件，但不一定總是必要條件。默認情況下，也許通過自PP輸入到CA3可以實現回憶，而無需MF的輸入。但是，GC輸出可以提供進一步的部分冗餘記憶表徵，尤其是在學習後的早期，從而提高了CA3表徵的特異性。
已有記憶的修改
如上所述，GCs存儲了長程穩定的空間環境記憶表徵，但由於PP輸入水平下降，該表徵與經驗驅動的重新激活迅速斷開，從而陷入「待機」模式。
這樣的「待機」模式表徵有什麼作用？
GCs也許可以支持將獨特且潛在幹擾經驗整合到相同的總體框架或環境表徵中。 DG的這種整合功能可能進一步支持下遊海馬區中的情景樣表徵與共同參考的結合。
通過MF募集的前饋抑制來抑制先前激活的CA3集合，從而建立一種最新的，獨特的CA3集合。在這種替代情景中，可能支持空間情景分辨的DG模式分離機制也同樣支持對單獨的時間實例的區分。根據表徵相同環境的完全重疊MEC輸入模式（情景-停車場），和隨時間變化的LEC輸入（位置-最近的停車點），產生獨立的CA3集合則必須要模式分離。
結 語
DG在記憶編碼中具有重要作用，然而GCs輸入對短時程記憶保留和鞏固，以及記憶提取的特異性也是必要的。DG輸入對不同的認知功能都是重要的，包括對相似情景的區分、目標或事件與位置的結合以及對新經歷的整合。
但是， GCs如何發揮修飾作用？它們是否可以例如通過異源性突觸可塑性永久改變CA3中的信息處理？而正如在CA1錐體細胞中觀察到的現象，表達IEG的GCs是否與不表達IEG的GC顯示不同的情景依賴的放電模式？CA3中前饋中間神經元的精確募集及其在海馬記憶編碼和記憶過程中對CA3錐狀細胞活動有何影響？這些DG網絡的潛在不同功能中確切的神經元過程還需進一步的探索。
參考文獻：
Hainmueller, T., Bartos, M. Dentate gyrus circuits for encoding, retrieval and discrimination of episodic memories. Nat Rev Neurosci21, 153–168 (2020).https://doi.org/10.1038/s41583-019-0260-z
編譯作者：Sybil（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）