Science連發3篇論文:記憶提取機製取得重大進展,關於海馬尖波漣漪

我們如何記住一幕幕生動的生活場景？大量的研究一致表明，海馬在其中扮演了至關重要的作用。海馬結構異常或者切除海馬都會導致情景記憶受損。著名的雙側海馬切除的癲癇病人H.M.在術後無法形成新的情景記憶。海馬硬化或者萎縮也是在家門口迷路的阿爾茨海默症患者的一種重要臨床診斷指標。

近年來，諸多研究確認了海馬在記憶中的重要地位，但是關於海馬究竟如何幫助我們回憶看過的風景，見過的人和經歷的事仍存在很多不同的解釋。今年，《科學》雜誌接連刊出了3篇文章（兩篇人類顱內研究，一篇動物研究）共同闡述了一種重要的可能的機制：海馬尖波漣漪。

今天，我們來談一談尖波漣漪在記憶中的作用。

圖1：科學雜誌2019刊出的海馬尖波漣漪的文章

1.什麼是尖波漣漪

顧名思義，尖波漣漪是由尖波和漣漪組成。尖波是Vanderwolf等人最早在嚙齒類動物的海馬子區CA1觀測到的大幅度負朝向的波形，持續時長40-100ms左右。漣漪是O』Keefe等人在CA1區域觀測到一種由高度同步的神經元活動引起的，快速且短暫的神經振蕩活動，波形似水面激蕩起的漣漪(圖2)。其頻率在嚙齒類動物上為140-200Hz左右，在人類和靈長類動物上為80-140Hz左右。多數情況下，尖波的產生都伴隨著漣漪，稱之為尖波漣漪(Buzsáki, 2015)。尖波漣漪在非快速眼動睡眠期最為常見，在清醒狀態下也能被觀察到。

圖2：哺乳動物的尖波漣漪（圖片來自Buzsáki, 2015）

2. 尖波漣漪在記憶中的基本作用

尖波漣漪主要被認為在記憶鞏固中扮演重要的作用。記憶鞏固的「兩階段」模型認為：

學習階段，大腦皮層向海馬提供新的信息，促進海馬神經環路暫時性的快速重組。

在個體放鬆狀態或慢波睡眠狀態下，大腦自發產生的尖波和尖波漣漪會不斷將海馬重組或整合的信息又重新傳輸到大腦皮層進行長期存儲（圖3）。

動物研究發現在學習後的記憶鞏固階段，採用電刺激的方法消除大鼠海馬區的尖波漣漪會明顯地損害大鼠的空間記憶(Girardeau et al., 2009)。

圖3：記憶鞏固的「兩階段模型」（圖片來自 Lewis & Durrant, 2011)

清醒狀態下的尖波漣漪主要有兩方面的作用：

一是回放（replay），即快速的回憶經歷過的事件，並將這些小事件整合起來形成一個完整的、連續的情景。

二是預演（preplay），即對即將發生的事情在腦海中進行彩排和規劃(Roumis & Frank, 2015)。

嚙齒類動物的空間位置記憶研究發現，小鼠走迷宮後清醒狀態下，尖波漣漪產生的同時，表徵空間信息的海馬位置細胞按照位置順序依次放電，即回放學習過程（圖4）。

圖4：尖波漣漪中位置細胞依次激活（圖片來自 Roumis and Frank, 2015）

雖然動物研究的發現支持了尖波漣漪在記憶中的作用，但是我們始終難以得知當動物大腦海馬產生尖波漣漪的時，動物究竟在想什麼。人類顱內的研究為海馬尖波漣漪在記憶中的作用提供新的證據。

3. 尖波漣漪如何促進人類記憶的提取：來自顱內的新證據

最新研究採用顱內腦電直接記錄癲癇病人在學習和回憶過程中海馬和大腦皮層的神經活動。簡單而言，研究者先給被試看一系著名的人類和風景名勝的圖片，每張圖片重複看4遍。學習結束後，進行分心任務。然後，讓被試自由回憶剛剛看過的圖片並報告圖片細節並同時任務過程中監測大腦活動。

結果發現，學習階段的尖波漣漪的數量越多，自由回憶成績越好，這表明學習階段尖波漣漪的數量能夠有效地預測事後的記憶表現。此外，在自由回憶階段報告出回憶結果的前1-2s內，尖波漣漪的數量也會增加。最重要的是，回憶前的海馬尖波漣漪伴隨著大腦皮層視覺區特異性激活（圖5）。例如，在回憶人臉圖片前，在觀測到海馬尖波漣漪的同時，會觀測到人臉特異性區域梭狀回的活動增強。

這表明海馬的尖波漣漪和大腦皮層表徵記憶信息的區域之間存在關聯。當海馬尖波漣漪產生的時候，會重新激活大腦中存儲的記憶信息(Norman et al., 2019)。

圖5：海馬尖波漣漪和大腦皮層高頻活動同步 （圖片來自 Norman et al., 2019）

這一發現和Vaz et al.,(2019)的發現具有共通之處。Vaz等人同樣採用了顱內腦電記錄被試在詞語聯想記憶任務中的大腦顳葉和內側顳葉（包括海馬）的神經活動。在學習階段，被試學習一系列詞語配對，之後給被試提供配對中的一個詞語作為線索詞，要求被試回憶配對的詞語。

與Norman等人的結果一致，該研究結果發現在提取階段，內側顳葉在正確的回憶時的尖波漣漪的數量大於錯誤回憶時的數量。更重要的是，在提取過程中，海馬尖波漣漪產生的時間和顳葉聯合皮層的漣漪的時間存在高度的重疊（圖6）。區別於Norman的研究，Vaz採用表徵相似性的方法發現，在提取階段，海馬產生尖波漣漪的時候，大腦顳葉聯合皮層重現了編碼階段的對同一張圖片的活動模式。

圖6：記憶提取階段內側顳葉漣漪和顳葉聯合皮層漣漪耦合（圖片來自sciencenews網站）

這兩個突破性的發現一致表明，記憶提取階段的海馬尖波漣漪和大腦皮層之間存在密切的關聯。尖波漣漪緊密的伴隨著大腦皮層中記憶信息的再激活和提取。

4. 關於尖波漣漪在記憶研究中待解決的問題

雖然尖波漣漪再次被推向記憶研究的巔峰，然而，關於海馬尖波漣漪在記憶中的作用仍存在很多亟待解決的問題，例如：

尖波漣漪和記憶成功提取的因還是果？

尖波漣漪和大腦皮層信息表徵的先後關係，是尖波漣漪驅動大腦皮層記憶信息的再現還是大腦皮層記憶信息的再現驅動尖波漣漪，又或者這兩者是由一個共同的第三方驅動的？

尖波漣漪是伴隨著記憶信息加工的特異性的腦區的再激活還是全局腦網絡的再激活？

小編後記：精彩的「尖波漣漪」三連發，它預留給未來的研究內容，依舊精彩，令人期待。

參考資料：

1.Buzsáki, G. (2015). Hippocampal sharp wave-ripple: A cognitive biomarker for episodic memory and planning: HIPPOCAMPAL SHARP WAVE-RIPPLE.Hippocampus,25(10), 1073–1188. https://doi.org/10.1002/hipo.22488

2.Girardeau, G., Benchenane, K., Wiener, S. I., Buzsáki, G., & Zugaro, M. B. (2009). Selective suppression of hippocampal ripples impairs spatial memory.Nature Neuroscience,12(10), 1222–1223. https://doi.org/10.1038/nn.2384

3.Lewis, P. A., & Durrant, S. J. (2011). Overlapping memory replay during sleep builds cognitive schemata.Trends in Cognitive Sciences,15(8), 343–351. https://doi.org/10.1016/j.tics.2011.06.004

4.Norman, Y., Yeagle, E. M., Khuvis, S., Harel, M., Mehta, A. D., & Malach, R. (2019). Hippocampal sharp-wave ripples linked to visual episodic recollection in humans.Science,365(6454), eaax1030. https://doi.org/10.1126/science.aax1030

5.Roumis, D. K., & Frank, L. M. (2015). Hippocampal sharp-wave ripples in waking and sleeping states.Current Opinion in Neurobiology,35, 6–12. https://doi.org/10.1016/j.conb.2015.05.001

6.Vaz, A. P., Inati, S. K., Brunel, N., & Zaghloul, K. A. (2019). Coupled ripple oscillations between the medial temporal lobe and neocortex retrieve human memory.Science,363(6430), 975–978. https://doi.org/10.1126/science.aau8956

作者信息

作者：Aleahjing（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

題圖：medicalnewstoday.com

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