Science重磅：基於θ振蕩的海馬記憶編碼新穎視角

位置細胞（place cell）是一種處於空間特定地理位置時放電的海馬錐體神經元，標記不同位置的位置細胞的放電順序可以體現個體的運動軌跡。結束一段運動軌跡之後，位置細胞會按運動時的順序快速地再次放電，該過程稱為回放（replay）。反向回放（reverse replay）即按與運動時的順序從後往前反向快速放電。神經網絡顯示正向活動模式轉換為反向回顧性序列的能力，這種轉化的基礎機制仍然未知。

來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的Preiffer團隊發現，在主動導航過程中，大鼠海馬CA1全體位置細胞被組織去在θ振蕩內產生獨立的正向和反向序列。這一研究結果於近期發表在《Science》上。

個體經驗的習得基於正向發生的經歷，海馬功能對於正向信息的表示和存儲至關重要。適應性行為的形成要求具有前瞻性（prospectively）和回顧性（retrospectively）分析經驗的能力。前瞻性分析指根據過去的經驗對下一步的選擇作出預判；回顧性分析指對上一步的行為回溯。在基于波紋（ripple）的反向回放中觀察到正向神經活動促進反向序列的存儲或表達，這可能是情景記憶檢索的基礎，其機制仍不清楚。

海馬θ振蕩是頻率位於4-12 Hz的一種神經元同步化引起的節律性神經振蕩。位置細胞的放電時間與局部θ波有關，這一過程稱為相位進動（phase precession）。雖然位置細胞有跨越了海馬神經網絡的準確、精密、穩定的空間表達，但是在沒有θ振蕩的情況下，不足以支持目標導向的空間導航。這表明，由θ振蕩組織的精密的、總體水平的活動模式（稱為θ序列），對於依賴海馬的記憶引導行為有關鍵作用。

圖1 θ序列的正向和反向分量

研究者們對在線性軌道和曠場中探索尋求獎賞的大鼠雙側海馬CA1區的全體位置細胞活性進行記錄，並根據主動探索期間θ振蕩內表達的時態壓縮的空間軌跡，通過每5毫秒將每個解碼的時間幀與大鼠當前的運動方向對齊，來量化θ序列中的順序空間表示。在主動運動期間，線性軌道任務和曠場任務中的θ序列通常會產生一條虛擬的空間路徑，該路徑從大鼠當前位置的前方開始（圖1A）。

然而，θ振蕩很少在單一方向上均勻地進行。它們由兩個截然不同的部分組成，一個在大鼠的前面行進，另一個在動物的實際運動的相反方向上向後移動（圖1A、B）。反向分量始終出現在θ振蕩峰值附近（圖1B）。

利用位置細胞在線性軌道上顯示方向選擇性放電模式這一點，研究者觀察到正向和反向分量皆主要由代表大鼠當前運動方向的神經元編碼（圖1D、E）。因此，θ序列的反向分量具有與大鼠倒退奔跑而不是轉身後再向前奔跑的大鼠一致的方向-動量關係。因此在反向θ序列中的方向動量關係與基於靜息狀態的尖波漣漪內觀察到反向回放相似。

圖2 單峰和雙峰細胞

接下來，課題研究了θ序列的反向部分是否由與正向分量不同的神經元群體編碼。大多數神經元（「單峰細胞」）在放電速率和θ相之間顯示出規範的單峰關係，但一部分神經元（「雙峰細胞」）與θ相顯示出雙峰關係（圖2A、B），這與報導的深層CA1錐體神經元的放電模式一致。

與單峰細胞相比，雙峰細胞更有可能在波紋中放電（圖2C）；與正向回放相比，雙峰細胞顯示出參與反向回放更高的可能性（圖2D），說明反向θ序列和反向回放之間的神經元聯繫。

圖3 相位precession和procession

之後，研究者們試圖鑑定產生θ序列反向分量的細胞機制。解釋θ序列正向分量的主要模型是θ波phase precession，即發生在大鼠經過神經元放電野（firing field）的θ振蕩早期階段時位置細胞的迭代放電。

研究者們認為，θ序列中編碼的反向軌跡可以用相反的過程來解釋：各位置細胞在反向窗口期間發生phase procession。單峰和雙峰細胞的主要活動高峰期都有清晰的phase precession（圖3A、B） ；但是，在與反向窗口相關的次峰活動期間，許多雙峰細胞顯示出明顯的phase procession（圖3C）。

儘管在次峰窗口中的總放電率較低，單峰細胞在此期間內也顯示出phase procession（圖3B、C）。因此，反向窗口期間的相位進動不是雙峰細胞的特徵，而是在該時間段內海馬活動的共同特徵。

圖4 θ序列正向和反向中的獨立活動

最後，研究者們試圖確定正向和反向θ序列是由共同來源驅動還是受獨立輸入調控。正向和反向序列分別與正向和反向窗口中的群體活動相關，那麼，如果存在一個共同的輸入，則兩個窗口中的群體活動可能高度相關。反之，如果正向和反向θ序列由兩個不同的輸入驅動，則這兩個窗口中的活動應該是獨立的。

結果顯示主峰的神經活動與海馬θ振蕩的強度呈正相關（圖4）；次峰的活性與β振蕩的強度相關（圖4）。此外，β振蕩的強度在表達反向θ序列的θ振蕩中增加了。已有研究表明，兩個獨立的、總體互為反相的θ頻率輸入驅動CA1區域的活動，產生β頻率振蕩。因此，正向和反向窗口中的活動是由兩個獨立的、互為反相的θ頻率輸入驅動的。

該課題發現，在主動導航過程中，大鼠海馬CA1全體位置細胞被組織去在各θ振蕩內產生獨立的正向和反向序列，這可以為進行中的行為期間的回顧性評估和存儲提供電路級基礎。θ相位進動發生在少數位置細胞中，其中許多位置細胞在θ振蕩中表現出兩個優先的放電階段，並在隨後的靜息狀態中優先參與反向重放。這些發現揭示了基於θ振蕩的海馬編碼的新穎視角，並提供了支持反向序列表達的生物學機制。

參考文獻：
1.M. Wang, D. J. Foster, B. E. Pfeiffer, Alternating sequences of future and past behavior encoded within hippocampal theta oscillations. 370, 247-250 (2020).

編譯作者：xmx（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）