海馬神經元群體活動如何編碼位置信息？用機器學習來加速解碼

神經元通常被認為是編碼單個變量的專一功能單元，然而許多神經元被觀察到對不同感覺、認知和行為變量的混合變量起反應。從這種表徵形式可以看出，信息是分布在多個神經元上的。

在本文中，作者在海馬齒狀回（dentate gyrus，DG）和CA1亞區中觀察到了這種分布式編碼過程，並通過對自由移動的小鼠進行鈣成像，從數百個細胞的活動中解碼出動物的位置、運動方向和速度。經過分析發現，單個神經元的響應特性僅部分預測了它們對編碼位置的重要性。

非位置細胞能夠編碼位置，並在與其他神經元組合時協助位置編碼，且大多數神經元都編碼多個變量並對所有變量的編碼都有所貢獻。破壞神經活動之間的相關性會降低解碼性能，這種表現差異主要出現於CA1。

越來越多的研究發現，在包括海馬和內嗅皮層在內的許多大腦區域中，神經反應是非常多樣化的，並且隨時間變化很大；比如，位置細胞可能以有序（網格細胞）或無序的方式在單個或多個位置做出響應，並且多次通過同一位置通常會引起不同的響應。假設每個神經元對多個變量（混合選擇性）產生非線性響應，這也許可以解釋部分多樣性。此外，某些變量可能因為在實驗中未引起觀察者的注意，而被當作為噪聲。而某些變量只有在解讀神經元群體的活動時才能被有效解碼，所以基於混合選擇性的神經編碼是呈現高度分布性的。

最近有研究顯示，神經元反應的混合選擇性成分在複雜的認知任務中很重要，因為它是神經表示的高維特徵。而位置細胞放電也是高度可變的，以至於這種可變性可以捕獲由於在空間記憶中的學習而引起的變化。那麼就存在一個問題：海馬神經元群體活動如何編碼位置信息？

為了回答這一問題，本文作者研究了海馬的兩個亞區-DG和CA1-的神經元群體活動，其中DG的神經元反應是高度稀釋且多樣的，而CA1與空間導航相關。實驗中利用了鈣成像（自由活動神經元超微成像）方法觀察神經元的編碼活動，並使用機器學習來解碼神經元對位置編碼的貢獻，從而解析神經元編碼位置的特性。

首先作者在DG和CA1區埋植顯微成像鏡頭，當小鼠在曠場尋找蔗糖顆粒時，記錄其DG顆粒細胞和CA1錐體細胞的神經元活動，利用算法分離提取細胞活動中的時間和空間成分（圖1）。

圖1 神經元鈣成像記錄（D、F空間成分，E、G時間成分）

接下來將腦區劃分為多個子區從而動物的X和Y坐標離散化，並為每對離散位置訓練一組線性分類器，將線性分類器的輸出結果經算法組合後定為動物位置的即時估計位置，即是解碼位置。運用同樣方法，亦可解碼動物的速度和方向（圖2），這是首次利用DG神經元活動來解碼動物的位置、方向以及速度。

圖2 通過神經元活動解碼動物的位置、方向和速度

為了更好地了解神經編碼，作者嘗試確定單個神經元的響應特性中某個特徵，理論上這個特徵對於編碼可被解碼的變量應是十分重要的，而這些響應特性可能與單個神經元對解碼器準確性的貢獻無關。

為此作者展示了一個極端情況：即便當動物在兩個不同的位置時，某個被刺激的神經元也有同樣的活動（圖3A）。因此這一個神經不是位置特異性的（非位置細胞），然而對於編碼器而言，這一神經元和其他位置選擇性神經元（位置細胞）是同等重要的，因為它也對群體編碼做了貢獻。

因此，儘管位置細胞的活動只能部分預測動物的位置（分布部分重疊），但通過同時讀取非位置細胞與位置細胞的活動，線性解碼器將為兩個神經元分配相等的權重，可無誤地解碼位置（圖3B）。

圖3 不調諧神經元對於編碼位置的貢獻（神經元1：位置細胞；神經元2：非位置細胞）

接下來進一步分析解碼器分配給細胞的權重：對每一對位置進行解碼後，結合輸出權重為一個重要指數（ω），根據該指數對神經元進行排名，來確定在群體中輸入神經元對於編碼位置的重要性。

另一方面，將對於記錄的活動的空間信息和混洗後的數據獲得的空間信息（正確歸一化）之間的差異定義為空間信息的重要性（significance of spatial information，SSI）。SSI是單細胞的屬性，而重要指數取決於單細胞對群體編碼的貢獻。因此，對每個單元格的SSI及其重要指數之間的關係進行分析，結果發現兩者間具有相關性，這表明某些單個響應特性至少可以部分說明細胞在編碼位置中的重要性（圖4）。對運動的方向進行相似的分析，也發現了同樣的相關性。

以上這些分析結果表明，單個神經元的性質僅能部分預測細胞對解碼的重要性，並且這種重要性並不是單細胞的內在特性，因為其依賴於解碼器所使用的神經元群體中其他細胞。

圖4 重要指數和空間信息之間的關聯性

至此，作者已經從神經元活動中解碼出了至少兩個變量，那麼是否存在某種形式的特化，致使不同的神經元群體編碼不同的變量呢？

於是作者對比了位置信息與方向信息的重要指數（圖5），發現在DG和CA1中兩個指數之間都存在正相關性，這暗示了對編碼某個變量很重要的神經元也對編碼另一個變量很重要。而若單獨觀察只對一個變量編碼很重要的神經元，能夠從最重要的神經元中解碼位置信息並以此編碼方向信息，反之亦然，表明即使對是一個變量最重要的神經元也都攜帶著另一個變量的信息，即神經元對解碼的變量具有混合選擇性。

圖5 運動位置和方向的表徵信息分布在DG和CA1神經元中

結合上述結果，證明大多數神經元編碼多個變量並貢獻給所有變量。

最後，作者發現破壞了神經元活動之間的相關性，但同時保持它們的空間調諧不變，會對CA1而非DG中的解碼性能產生影響，證明神經元間的聯繫是重要的。

綜上所述，從群體水平上解碼的編碼信息比單細胞水平豐富，基於細胞群體方法分析可以更準確地表徵海馬的神經編碼，並且能夠通過神經表徵的分布性特質來揭示DG和CA1空間編碼的強大魯棒性。

編譯作者：Sybil（brainnews創作團隊）

校審：Freya（brainnews編輯部）