PNAS：成年哺乳動物海馬新生神經元網絡調控機制

成年哺乳動物的大腦是否可以持續產生新的神經元？大腦是如何精確控制這些新生神經元的產生？這是當前神經科學領域頗具爭議的熱點科學問題。

在所有的日常生活中，大腦會通過重塑神經迴路來應對不同的外界環境的刺激。神經發生作為神經可塑性的一個重要組成部分，可以持續發生在成年哺乳動物的兩個特定區域海馬齒狀回顆粒下去和側腦室室下區。在成年大腦中，海馬每天會招募幾千個新生齒狀顆粒神經元到已有的網絡中。

過去幾十年的研究表明，這種海馬網絡對於新生神經元的招募是維持正常的認知功能所必須的，並且受到外部刺激所調控。儘管很多研究證實了海馬參與的一些行為可以調節海馬齒狀回的神經發生，這一複雜的過程是如何被海馬調控的機制目前還是不夠清楚。

2020 年9月25日， 來自紐約州立大學石溪分校美國紐約州立大學石溪分校的葛少宇,熊巧婕團隊和復旦大學於玉國團隊聯合在《PNAS》上發表了題為「Metabolic tuning of inhibition regulates hippocampal neurogenesis in the adult brain」的論文。

這項研究首先發現動物在豐富環境比單調的環境可以更多地誘發海馬齒狀回區域新生神經元數量和網絡中的興奮/抑制神經元的神經電活動頻率具有顯著相關性，文章第一作者紐約州立大學石溪分校王新星博士通過神經生物學實驗手段揭示環境探索的行為可以局部地增加成年動物海馬區域的一系列生物活性脂類，包括鞘氨醇磷酸酯（Sphingosine 1-phosphate，S1P）的活性。而其受體S1PR2會在抑制神經元特異性地高度表達。S1P激活受體S1PR2，增加抑制神經元的放電活動率，並調低興奮性神經元的發放率。復旦大學於玉國博士構建了神經網絡能量模型闡明了局部海馬齒狀回神經網絡的抑制性/興奮性動態變化對網絡能耗和新生神經元發生數量的定量調控關係。

圖1，動物在豐富環境探索時海馬齒狀回神經元的活動水平

把動物放置在具有豐富刺激的新鮮環境裡自由探索被認為是一個有效的提高成年動物海馬齒狀回產生更多新生神經元的方式。該研究首先發現當動物在豐富環境中進行探索時，海馬齒狀回中60%的抑制性神經元活動明顯增強，而興奮性神經元只有40%增加了其發放頻率(圖1)。所以，導致海馬局部的神經環路中，平均的興奮/抑制性平衡（E/I）偏向抑制一邊。

因為所有的生物過程包括，神經元發放活動，神經元發生都是需要消耗能量的，為了研究是否E/I的偏移貢獻於探索行為增加的神經元發生，該研究構建了海馬齒狀回的神經網絡能量模型，仿真模擬了網絡中興奮神經元和抑制神經元的電化學信號活動率水平，以及基礎代謝率對整個齒狀回網絡的能量代謝調控過程。

神經網絡興奮-抑制動態平衡調節了整體的海馬齒狀回的能耗水平。由於海馬齒狀回的興奮神經元數量佔據了絕大多數細胞比例，增加的抑制性神經元活動率會降低海馬齒狀回整體的能量消耗。考慮到在一個長期的時間範疇內，能量代謝是維持在一個穩態條件，因此降低的用於網絡神經元信號活動的能量會結餘出多餘的能量，可用於支持更多新生神經元的產生。

該研究從能量消耗的角度，系統地給出了一個抑制調控神經網絡信號活動率，並進而調控齒狀回神經網絡能耗的新穎機制，對理解成年動物海馬齒狀迴環路招募不同數量新生神經元表徵自然環境刺激的背後機理給出了合理解釋。

為了回答動物在豐富環境中探索時，抑制性神經元為何會增加發放活動。研究團隊做了代謝組學和脂類組學分析，發現處於豐富環境的海馬其脂類相關的代謝具有明顯的變化，尤其是鞘氨醇相關的代謝產物，如S1P顯著地增高了。結合光控S1P，免疫組化以及腦片膜片鉗記錄發現，S1P-S1PR2 信號通路的激活可特異性的增加抑制性神經元的發放頻率（圖2）。

圖2，S1P通過激活受體S1PR2增加抑制性神經元發放活動

隨後，敲除海馬齒狀回的S1PR2可有效的抑制豐富環境探索誘發的抑制性神經元發放的增強，從而進一步證實S1P-S1PR2 信號通路的介導了豐富環境誘發的神經網絡活動的變化，進而抑制了豐富環境探索這一行為活動介導的神經元發生增強（圖3）。

圖3，敲除S1PR2抑制豐富環境探索所介導的神經網絡興奮抑制平衡改變，從而阻斷探索行為對神經元發生的調控

總之，該研究揭示了一個新的動物行為刺激如何通過脂類代謝途徑調控神經網絡活動進而調控成年動物的新生神經元數量的能量調控機制。

紐約州立大學石溪分校美國紐約州立大學石溪分校的葛少宇、熊巧婕教授和復旦大學於玉國教授是本文的共同通訊作者，博士後王新星是論文第一作者。