2020年《Nature》重磅來襲：成年大腦神經元可「返老還童」

成年人大腦中是否存在新生神經元？關於這個問題的爭論自神經科學剛剛發展起來時就存在。

起初，科學界一致的共識是：神經細胞（即神經元）如同心肌細胞一樣，出生時有多少就只有多少，並不會進行自我修復與更新。然而20世紀60年代，麻省理工的Joseph Altman教授打破了這個定論，他在成年哺乳動物大腦內發現了新生神經元。20年後，克菲勒大學Fernando Nottebohm實驗室也在禽鳥身上發現了類似的現象。到了1998年，科學家們終於得到了第一份證據，在成年的死亡癌症患者腦中發現了由5-溴脫氧尿苷（BrdU）標記的新生神經元。2013年的一項研究更是令科學界大振——通過分析55名死者腦組織的單個神經元，卡羅林斯卡研究所的研究者們得出了一個結論，人類大腦海馬齒狀回中，每天都能產生700個新的神經元。這是一個令人震驚的結論，同時也給予「成年後大腦神經元可再生修復」這一理論打了一劑強心劑。

2018年《Nature》發表的文章使「神經元再生問題」回到了起點

在過去的幾十年裡，不斷有新的證據表明，成年哺乳動物大腦神經元是可以自我更新及修復的，這無疑給治療和預防神經系統疾病帶來了希望。不過這個希望在2018年被Arturo Alvarez-Buylla團隊暫時打破了。

Arturo Alvarez-Buylla團隊於2018年3月發表在《Nature》上的文章「Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults」提出：人類大腦中新生神經元的數量會隨發育急劇下降，而成年人則不會產生新的神經元1。

圖1 doi：10.1038 / nature25975

Alvarez-Buylla團隊採用國際合作模式，獲得了59份人類腦組織屍檢標本，分別來自屍檢樣本和癲癇手術切除的腦組織樣本，年齡層分布從18至77歲。研究人員對這些腦組織樣本進行了抗體螢光標記，並通過影像學技術確認細胞形態來驗證。結果顯示，與嬰兒與兒童時期的腦組織樣品相比，腦部的新生神經元主要出現在胎兒發育期，並在14周的時候數量達到頂峰，22周以後則開始減少；同時，新生神經元表現出細長而簡單的細胞形態，並隨著發育逐漸生長為成熟的神經元形態。而到了7歲左右，就基本不會再產生新生神經元了（圖2）。

圖2:兒童海馬神經生成急劇下降至成人無法檢測的水平。

(a)出生時的DCX+細胞分布在連續的區域（左）或緊密的簇中（中），並表達PSA-NCAM（右）。(b)在妊娠22周、出生時和7歲時的GCL細胞類型概述。(c)DG中DCX+PSA-NCAM +細胞的定量。(d)DCX+PSA-NCAM+細胞的圖（黃點； GCL，藍色輪廓）。(e)DG（出生至77歲）中的DCX+PSA-NCAM+細胞在7歲和13歲時很少見（箭頭）。

從整個研究的整體結果來看，Alvarez-Buylla團隊得出結論，海馬的新生神經元數量在出生後顯著下降，並且成年之後基本不會產生新神經元。但是這項研究成果與以往的一些研究截然相反，也在同領域的研究者之間引起了爭議，大有「眾人皆黑，我獨白」的氣勢。

有科學認為沒有觀察到新的神經元，也並不意味著新生神經元不存在；並且研究中使用的腦組織畢竟皆是死亡後4%多聚甲醛中固定的樣本，對新生神經元標記的可靠性很大程度上取決於組織的質量，且易受外部環境的影響。阿姆斯特丹大學的神經科學家Paul Lucassen也表示，多聚甲醛極有可能抑制了標記物和靶細胞的結合。另外一些神經科學家還提出，腦組織的主人身體和神經狀態也是很重要的。運動、壓力、疾病等因素都會影響新生神經元的數量2。

面對這些爭議，Alvarez-Buylla教授回覆：既往研究的標記方法有可能混淆了新生神經元和神經膠質細胞，因為它們會產生同樣的標誌物；雖然腦組織受到死亡情況和疾病情況的影響，但是在具有多種死亡原因和疾病狀態的患者組織都得到了類似的結果，這也能夠一定程度上說明問題。

2019年《Nature Medicine》一篇研究使神經元在科學界再一次「新生」

科學本來就是一個探索的過程，關於成年人類大腦中是否存在新生神經元、新生神經雲是否能過發揮其應具備的作用，科學家們仍在不斷挖掘證據。2019年《Nature Medicine》上來自馬德裡Severo Ochoa分子生物學中心的神經學家María Llorens-Martín團隊發表了名為「Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease」的研究，明確指出：成年人大腦中存在豐富的新生神經元。同時，他們將新生神經元的「戰場」拉到了阿爾茲海默症的領域3。

圖3 doi：10.1038 / s41591-019-0375-9

研究人員收集43-87歲健康成年人的腦組織，使用多聚甲醛固定後，48h內便開始了神經元的檢測。結果顯示：健康成年人隨著年齡增長神經元新生速度減慢，但仍能觀察到神經元的再生。同時，他們還發現，在患有阿爾茨海默氏病的52-97歲人群的腦組織中，神經元數量急劇減少。因此，他們提出一個假設：停止或逆轉神經元數量的下降，可能可以減緩阿爾茨海默氏病的發病速度。同時他們在小鼠阿爾茲海默症模型中，驗證了這一假設，證實阿爾茨海默氏病發病後，治療神經元可實現病程發展減緩。

圖4：在神經系統健康的成年受試者的齒狀回中，成人海馬神經元新生是一種強有力的現象

然而，面對這份神經元再生的證據，一些科學家仍然對此持質疑態度，其中就包括2018 《Nature》上那篇文章的共同作者----神經學家Shawn Sorrells。他認為，DCX染色並不能充分測量年輕的神經元，因為DCX蛋白也在成熟腦細胞中表達。而且，新研究並沒有發現提供新生神經元的幹細胞庫。更重要的是，Shawn Sorrells表示，即便在只固定了5小時的成年人大腦樣本中，他們也未曾在海馬體找到神經元再生的證據。

然而，María Llorens-Martín解釋說，他們使用了與神經元發育相關的其他蛋白作為對照，以確認DCX陽性細胞是新生的神經元細胞。María Llorens-Martín還指出，這些新生神經細胞的減少出現在阿爾茲海默症的早期，比澱粉樣斑塊、神經纖維纏結（兩大典型病症）的出現還早。她認為，如果可以刺激患者大腦中這類神經元的再生，或許有望治療這一疾病。

2020年《Nature》重磅來襲：成年大腦神經元可「返老還童」

雖然關於「成年人類大腦是否存在神經元再生」這一問題，多年來科學家們總是喋喋不休地爭論，但是「嬰兒以及兒童大腦中神經元處於不斷新生的狀態」這一結論卻是公認的事實。而2020年4月15日加州大學聖地牙哥分校醫學院Mark Tuszynski團隊在《Nature》上最新發表的題為「Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state」的研究竟然指出：成年小鼠脊髓損傷後，皮質脊髓束（CST）可在移植的脊髓源性神經祖細胞（NPC）的刺激下再生出新的軸突4。同時對應的皮質脊髓神經元細胞也在損傷狀態下逆轉為不成熟的發育狀態以支持皮質脊髓束的增生（圖6）。這一結論提出了一個新的假設：神經元發育狀態可實現逆轉？

圖5 doi：10.1038/s41586-020-2200-5

圖6：再生皮質脊髓神經元的轉錄組學分析顯示，損傷誘導的逆轉為不成熟的發育狀態，該狀態在CST再生期間持續存在

Mark Tuszynski團隊通過轉錄組學分析確定確定亨廷頓基因（Htt）是潛在的再生皮質脊髓神經元上遊調節劑，即皮質脊髓神經元新的軸突發育，所使用的信使RNA分子，是由HTT基因募集及維持的。在缺乏HTT基因的小鼠中，脊髓損傷後的神經元軸突出芽和再生明顯減少。在小鼠脊髓損傷模型中的這一結論，給予一個問題思考：成年人類的下行神經纖維束髮生損傷時，若刺激損傷神經進行修復，其相對應的神經元細胞是否也處於逆轉狀態？

關於成年人類大腦神經元的再生問題，目前仍沒有結論。至今為止，多數針對大腦神經元的研究，都是使用的屍檢標本以及通過動物模型所完成的，相對來多，存在需要限制性，如屍檢標本的處理及儲存會影響腦部神經細胞內蛋白的檢測，從而影響實驗結果；而動物的大腦本身就與人類大腦之間存在很大的「鴻溝」，因此，動物模型多數只能用來解決一些人與動物的「共性問題」，所得到的一些理論均處於臨床前、實驗室研究的狀態。同樣，Mark Tuszynski團隊得出的結論似乎在人類大腦中也並不適用。雖然在小鼠中皮質脊髓神經元在下行脊髓束損傷後可處於一個增生活躍的狀態，但似乎這種狀態是由於損傷後，在損傷部位移植NPC所觸發的，同時，神經元狀態逆轉的相關機制依舊尚未明朗。目前研究只表明，損傷發生後，Htt基因表達上調，但相關的信號傳遞機制尚未確定，且機體代謝通路是否也發生改變尚未可知。

神經元再生研究，一直以後都是科學界關注的熱點問題。若是機體一直有源源不斷的新神經元產生以替換病變、衰老的細胞，那麼困擾人類已久的許多問題都能迎刃而解，而人類目前的壽命極限可能也會突破。如果在未來世界，科學界可實現成年大腦神經元人為幹預修復，那與大腦神經元相關的各種疾病，包括帕金森、阿爾茲海默症、大腦缺血損傷甚至抑鬱症都可能可以得到有效的治療。

目前我們可確定的是，科學在不斷的探索與進步，未來可期。

參考文獻：

1、Sorrells, S. F. et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555, 377-381, doi:10.1038/nature25975 (2018).

2、Nogueira, A. B., Nogueira, A. B., Veiga, J. C. E. & Teixeira, M. J. Letter: Human Hippocampal Neurogenesis Drops Sharply in Children to Undetectable Levels in Adults. Neurosurgery 83, E133-e137, doi:10.1093/neuros/nyy252 (2018).

3、Moreno-Jiménez, E. P. et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nature medicine 25, 554-560, doi:10.1038/s41591-019-0375-9 (2019).

4、Poplawski, G. H. D. et al. Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2200-5 (2020).