勢頭強勁！CAR-T細胞療法呈井噴式進展，攻克癌症引領風騷

要說近年來最火的癌症療法，免疫療法中的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）絕對是焦點之一。

尤其是在血液腫瘤方面，FDA在2017年先後批准了全球僅有的兩個CAR-T細胞療法商業產品：諾華的Kymriah（淋巴瘤）與吉利德的Yescarta（白血病），可謂是徹底地改變了癌症治療的格局。

如何釋放身體內的「抗癌力」？CAR-T療法的工作原理

與其他免疫治療技術一樣，CAR-T細胞療法旨在加強免疫系統內在的抗癌能力，這種療法是從患者的血液中提取T細胞，並在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的「嵌合抗原受體」（CAR）。

隨後，這些改造之後的細胞在實驗室中經過大量擴增，再被輸注回患者體內，從而增大CAR T細胞在體內的存活機率。一旦存活，CAR T細胞將繼續在患者體內繁殖，就像是一支裝備了最新武器，訓練有素的軍隊，隨時會對癌細胞展開無情的攻擊。

然而，正如所有的技術一樣，CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。

近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進後，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應用空間。基於此，無癌家園小編著重對近半年內的CAR-T細胞療法最新研究進展進行盤點，以供各位癌友們參考。

實體瘤

新型CAR-T療法對神經母細胞瘤早期治療效果不俗

無癌家園小編獲悉，11月25日發表在《科學轉化醫學》上的一篇研究中公布了由倫敦大學學院(UCL)研究人員開發的一種針對癌症腫瘤的新型CAR-T細胞療法，在患有神經母細胞瘤的兒童身上顯示出了良好的早期效果。

在這項原理驗證研究中，倫敦大學學院大奧蒙德街兒童健康研究所和倫敦大學學院癌症研究所的研究人員修改了患者自身的T細胞（一種免疫細胞），使其能夠識別並殺死神經母細胞瘤腫瘤細胞。

這項研究證明CAR-T細胞能夠快速消退實體癌。雖然這種有益的效果只持續了很短的一段時間，但這項研究提供了重要的證據，證明這種特殊的CAR-T細胞治療可以作為未來治療兒童實體癌症的方法。

在免疫療法CAR-T細胞療法中，T細胞被設計成在其表面包含一種稱為嵌合抗原受體的分子，這種分子可以特異性地識別癌細胞。

在本研究中，患者自身的T細胞被CAR修飾以靶向GD2表面蛋白，GD2表面蛋白在幾乎所有的神經母細胞瘤細胞中含量都很高，但在健康細胞中含量很低。

研究人員發現，當使用足夠劑量的修飾CAR-T細胞時，這種治療導致一些患者的腫瘤迅速縮小。這些影響是短暫的。重要的是，在所有患者中，CAR-T細胞都沒有對表達GD2分子的健康組織造成任何有害的副作用。

倫敦大學學院GOS ICH研究小組組長、大奧蒙德街醫院NHS信託基金會兒科腫瘤學顧問卡琳·斯特拉瑟夫博士說:「在這項研究中，我們看到這些改良T細胞在一些患者身上產生了抗腫瘤活性，這很令人鼓舞。」

雖然所見的抗腫瘤活性只是短暫的，但它提供了一個重要的原理證明，即針對GD2分子的CAR-T細胞可以用於治療兒童實體癌症。

CAR-T療法與水凝膠聯手抗眼癌療效顯著，且不損視力

針對視網膜母細胞瘤，CAR-T療法國際上有最新研究。10月12日，在國際知名醫學雜誌《Nature Cancer》上發表了一篇新的研究成果，來自美國北卡羅來納大學Lineberger綜合癌症中心的研究學者發現，靶向神經節苷脂GD2的CAR-T細胞在結合IL-15的局部釋放和可注射水凝膠使用時，可以成功消除視網膜母細胞瘤細胞，且不會損傷小鼠的視力。

人視網膜母細胞瘤中表達神經節苷脂GD2，但正常人視網膜中並不表達這種物質。雖然GD2 CAR-T在某些神經母細胞瘤患者中具有良好的耐受性並產生了臨床益處，但是靶向GD2是否能安全消除眼內腫瘤的可能性尚不清楚。

為了測試靶向GD2的安全性和益處，研究人員將GD2 CAR-T注入了視網膜母細胞瘤異種移植小鼠模型的視網膜中，結果顯示腫瘤的發展被延緩，但未能消除腫瘤。

隨後研究人員構建了能分泌IL-15的CAR-T細胞。結果表明，添加IL-15不會導致使用CD19 CAR-T治療的小鼠視網膜母細胞瘤消退，但表達IL-15的GD2 CAR-T具有顯著改善的抗腫瘤作用，其中60％的治療組小鼠直到第70天仍保持無瘤。

GD2.CAR.15抗腫瘤作用顯著增強

為了增強CAR-T細胞在腫瘤細胞中的持久性，研究人員選擇了殼聚糖-聚乙二醇（PEG）熱敏水凝膠，作為在眼睛內遞送CAR-T的最佳可注射水凝膠。

水凝膠助力GD2 CAR.15-T的治療，並防止腫瘤復

這種水凝膠可顯著改善GD2 CAR-T的抗腫瘤作用，不僅可以完全控制腫瘤生長和預防腫瘤復發，還可以改善視網膜的結構恢復。

目前，這種凝膠封裝療法正在神經母細胞瘤兒童中進行臨床試驗。目前國內正在積極開展實體瘤的CAR-T臨床研究。若想參加可以諮詢無癌家園申請參與CAR-T實體腫瘤的臨床試驗。

奇妙碰撞！溶瘤病毒聯手CAR-T療法，王炸組合！

在一項2020年9月2日發表於國外知名雜誌《Science Translational Medicine》上的臨床研究中，來自美國希望之城的研究人員將兩種強效的免疫療法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法結合起來，成功地靶向和根除單獨用CAR-T細胞療法很難治療的實體瘤。

在此臨床試驗的臨床前研究中，研究人員們早已通過對溶瘤病毒進行基因改造，使之進入腫瘤細胞，並誘導它們在腫瘤細胞表面上表達CD19蛋白。然後，他們能夠使用靶向CD19的CAR-T細胞來識別和攻擊這些實體瘤。

當溶瘤病毒被添加到癌細胞中後，它迫使大量的CD19在癌細胞表面上表達（紫色）。圖片來自 City of Hope

參與這項研究的Saul Priceman博士說：「此研究表明溶瘤病毒是一種強大而有前途的方法，可以與CAR-T細胞療法戰略性地結合起來，以便更有效地靶向實體瘤。兩者的結合有強大的協同效果。」

此外，這個治療平臺解決了使得實體瘤難以用免疫療法治療的兩大挑戰。CAR-T細胞可以靶向的實體瘤靶點是有限的。再者，實體瘤周圍是所謂的免疫抑制性腫瘤微環境。當一個CAR-T細胞試圖進入腫瘤、存活並殺死癌細胞時，這種腫瘤微環境的存在使得它不能有效地做到這一點。

因此，研究人員設計這種溶瘤病毒是為了讓它能夠做擅長的事情。待它進入癌細胞，利用細胞自身的分子機器進行自我複製，並能夠對癌細胞進行重編程，使它們表達一種截短的CAR-T細胞靶點：CD19。據研究報導稱，他們在三陰性乳腺癌細胞系、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌和腦瘤細胞中成功地做到了這一點。

這項臨床試驗將首先在實體瘤患者中測試OV19t的安全性。如果發現這是安全有效的，那麼就可以依次測試溶瘤病毒和CAR-T細胞療法。該臨床試驗預計將於2022年開始。

挑戰復發難治性橫紋肌肉瘤，竟能無瘤生存19個月！

對於腫瘤患者來說，復發二字是橫亙於內心的一道坎，這意味著需要再次接受治療，纏綿難愈的病情會逐漸打消抗癌的鬥志，也預示著腫瘤會在極短的時間內迅速惡化，甚至導致死亡。

那麼對於腫瘤治療失敗後復發的患者，到底有什麼好的方法可以對付它呢？就在2020年7月15日國際權威雜誌《Nature Communications》中刊登了美國德克薩斯州休斯敦貝勒醫學院兒科米納克西·赫格德教授帶頭進行的採用HER2 CAR-T細胞免疫療法治療難治性骨髓轉移性橫紋肌肉瘤患兒的臨床研究。

值得驚喜的是，在本研究中一名年僅7歲的復發難治性橫紋肌肉瘤患兒採用HER2 CAR-T細胞免疫療法治療後，目前已經無癌生存了19個月，而且體內監測不到任何癌細胞！

圖中顯示結束治療後，患者的腫瘤完全消失

這名接受治療的患兒在治療前經過診斷發現其腫瘤已發生擴散，轉移到肺部及骨髓，同時採用標準的化療方案束手無策。

而研究中採用的CAR-T細胞免疫療法選擇的靶點是HER 2，據臨床研究表明，約有75%的腫瘤細胞都存在HER2的表達，針對這一位點，構建了對應的針對HER 2的CAR-T細胞。

在患者接受治療後停藥6個月後，其腫瘤復發，但再次輸注CAR-T細胞後，其腫瘤再次被清除，而且額外採用派姆單抗可提高臨床療效。

血液腫瘤

此外，CAR-T療法在血液腫瘤治療方面的研究已經非常成熟，尤其給血液系統惡性腫瘤患者帶來了重生的希望。

93%完全緩解患者未復發，雙靶向CAR-T療效過硬

在2020年歐洲醫學腫瘤學會虛擬大會（ESMO 2020）上，公布了一款雙特異性CAR-T產品AUTO3的臨床研究數據，針對復發性/難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

從更新的數據顯示出AUTO3具有積極的安全性和有效性，並且能夠有效減低患者的腫瘤復發率。

AUTO3是一款雙重CAR-T細胞產品，相較於血液腫瘤的腫瘤細胞中國的祖傳靶點——CD19，此款產品還兼具CD22。

通過同時靶向兩種B細胞抗原，AUTO3被設計成可最大程度減少B細胞惡性腫瘤患者因單一抗原丟失而引起的復發。

圖片來源：autolus

數據截止到2020年8月13日，此研究中有35例復發性/難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者接受AUTO3輸注，以評估其安全性和有效性。

在35例患者中，可評估的有30例，客觀緩解率為68%，完全緩解率為54%；在第一天接受pembrolizumab（派姆單抗）預處理（RP2D）的隊列中（N=20），客觀緩解率為71%，完全緩解率為64%。

邁阿密大學米勒醫學院的醫學教授Craig Moskowitz表示：「與獲得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更優的耐受性和安全性，並且到目前為止，完全緩解的效果也很持久。在中位隨訪為6個月的所有劑量隊列中，達到完全緩解的患者中有93%未復發。」

從療效上來看，AUTO3與Yescarta、Kymriah這兩款已經上市的CAR-T細胞的完全緩解率相差無幾。但是在安全性方面更勝一籌，AUTO3的耐受性良好，沒有≥3級的細胞因子釋放症候群（CRS），神經毒性（NT）發生率較低。

無癌家園專家點評

該療法具有新型靶向特性以用於治療B細胞惡性腫瘤，旨在減少細胞因子釋放症候群(CRS)。

（想要了解更多關於血液腫瘤的CAR-T療法請持續關注無癌家園醫學部。）

完全緩解率達90.5%，自體移植和CAR-T細胞輸注協同效果更佳

單用CAR-T治療也只有約35%的患者能夠獲益。因此，基於對兩種治療方式的協同探索，周教授團隊開展了一項自體造血幹細胞移植後序貫輸注CD19 CAR-T和CD22 CAR-T治療復發/難治/高危B淋巴細胞腫瘤的單中心、開放、單臂臨床研究，並發表在2020年美國血液學會年會（ASH）上。

該研究入組了42例患者，中位隨訪時間為13.8個月。結果發現：32例（76.2%）患者二線治療後達疾病穩定（SD）和部分緩解（PR），經CAR-T治療後完全緩解率達81.0%，部分緩解率達9.5%，完全緩解率達90.5%，優於目前任何一種治療方式。

血液腫瘤！實體瘤！新型CAR-T療法通通不放過

除了上述在提到的CAR-T療法在血液腫瘤方面的突破性臨床研究外，目前國內正在積極開展血液腫瘤及實體瘤的CAR-T臨床研究。若想若想參加可以諮詢無癌家園醫學部申請參與CAR-T實體腫瘤的臨床試驗。

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CAR-T細胞免疫療法的橫空出世使廣大腫瘤患者看到了希望，以CAR-T療法為代表的細胞免疫治療將是未來5~10年全球生物製藥行業最熱門的領域。小編相信在不久的將來，越來越多的臨床試驗數據將會不斷湧現，CAR-T療法不僅會在血液腫瘤領域大放異彩，在實體瘤方面也會日益彰顯其蘊藏的實力！