中國科學家團隊發現新型PGAM1抑制劑HKB99強效抑制非小細胞肺癌

2021-01-15 BioArt

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撰文：王小果


PGAM1(磷酸甘油酸突變酶1) 在有氧糖酵解過程中通過催化糖酵解通路中3-磷酸甘油酸(3-PG)轉化生成2-磷酸甘油酸(2-PG),促進葡萄糖代謝和能量生成。PGAM1通過調節3-PG與2-PG的轉化平衡來影響其他代謝通路,參與細胞內生物大分子合成和維持氧化還原穩態,促進腫瘤細胞增殖及轉移。PGAM1在肺癌、尿路上皮膀胱癌和肝細胞癌中顯著上調，此外非小細胞肺癌（NSCLC）患者中PGAM1表達增加預示著預後不良。


2019年10月10日上海交通大學醫學院沈瑛副研究員聯合復旦大學藥學院周璐副教授和上海中醫藥大學陳紅專教授研究團隊在《Cell Metabolism》雜誌在線發表論文A Novel Allosteric Inhibitor of Phosphoglycerate Mutase 1 Suppresses Growth and Metastasis of Non-Small-Cell Lung Cancer發現了一種新型PGAM1變構抑制劑HKB99，可以抑制非小細胞肺癌的腫瘤生長。



研究團隊先前發現PGMI-004A是PGAM1的強抑制劑，在本次研究中發現PGMI-004A的三氟苯基部分與底物3-PG重疊，這解釋了PGMI-004A對3-PG的部分競爭機制。但是由於3-PG是表達豐富的代謝產物，競爭性抑制PGAM1本身可能會削弱PGAM1抑制劑的功效。研究人員發現現非小細胞癌細胞中HKB99促進3-PG的水平，而降低了2-PG的產生。細胞實驗發現HKB99可與PGAM1穩定結合。研究人員進一步在F22A，K100H，R116H和R191H等4個變構位點進行突變，形成4種突變的PGAM1，發現HKB99對突變的PGAM1的抑制作用大大減弱，這表明這些殘基對於HKB99結合至關重要。此外HKB99可以逆轉磺醯胺進而避免與3-PG形成競爭HKB99可以抑制非小細胞癌細胞的分化，這種抑制作用大約是PGMI-004A的8-22倍。這些結果表明HKB99是PGAM1的強抑制劑。



Kaplan-Meier生存分析結果表明PGAM1高表達與NSCLC患者預後差相關，這與之前的研究結果一致。研究人員採用評估細胞增殖的「金標準」clonogenic assay技術發現HKB99可以顯著降低非小細胞癌細胞的克隆形成，隨著劑量的增加，這種形成幾乎消失。同時，較低濃度的HKB99迅速破壞非小細胞肺癌細胞的蟲足樣結構，影響癌細胞的遷移過程。研究表明在乳腺癌中PGAM1促進細胞轉移並不依賴於自身代謝活性，主要是通過殘基與ACTA2相互作用。由於PGAM1的201-210個胺基酸殘基與HKB99相互作用的R191相鄰，因此研究團隊成員推測HKB99可能通過變構結合影響PGAM1與ACTAA2的相互作用。免疫共沉澱（coIP）結果發現在非小細胞癌細胞中HKB99抑制了PGAM1和ACTA2的相互作用。這些結果表明HKB99可以抑制肺癌細胞的增殖和分化過程。


此外，HKB99可顯著恢復非小細胞癌細胞對厄洛替尼（非小細胞肺癌的三線治療藥物）的敏感性。研究人員進一步在異位移植腫瘤動物模型上發現HKB99可以抑制腫瘤的生長。HKB99與厄洛替尼聯合使用存在協同作用，可以更好的誘導腫瘤細胞壞死。 


HKB99是通過什麼抑制細胞增殖，誘導細胞死亡的？團隊成員利用RNA測序方法分析經過HKB99處理後的非小細胞癌細胞的轉錄組學特徵，它們發現在變化超過2倍以上的111個基因中，MAPK信號通路相關基因變化最明顯。c-Jun N末端蛋白激酶和c-Jun蛋白的磷酸化水平表達上調，而c-Jun總水平也增加了。令人意外的是，凋亡標記物Caspase3和Cl-PARP的表達也增加，這種增加可被JNK抑制劑阻斷。由於PGAM1參與抗氧化反應和DNA損傷修復，因此研究人員將目光聚焦在細胞內活性氧（ROS）的水平，發現在短期內給與HKB99處理後促進ROS水平升高，長期給與會引起細胞凋亡，這些作用均可被ROS清除劑阻斷。因此研究人員認為HKB99可能通過JNK/c-Jun信號通路引起胞內ROS進而引起細胞凋亡。



總的來說，本文發現了一種新型PGAM1抑制劑HKB99，該抑制劑會變構地阻斷PGAM1的結構，從而影響其催化作用和ACTA2相互作用。HKB99通過影響PGAM1的代謝活性和非代謝功能顯著抑制體內非小細胞肺癌的生長和轉移。



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1. A Novel Allosteric Inhibitor of Phosphoglycerate Mutase 1 Suppresses Growth and Metastasis of NonSmall-Cell Lung Cancer；Cell Metabolism 30, 1–13，

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