餘金權課題組報導脂肪酸直接β內酯化的反應

 

活化烯烴的共軛加成反應作為經典有機反應之一，可以有效地在脂肪酸β位構築碳-碳鍵或碳-雜原子鍵。近二十年，碳氫官能團化反應作為另一種有效的策略，可以直接在脂肪酸的β位引入新官能團。然而，如何將這種極具潛力的反應進行工業化放大和應用卻面臨著極大的挑戰。

首先，當底物有兩個或兩個以上可活化的碳氫鍵時，如何專一地選擇其中某個碳氫鍵極具難度。其次，大多數反應不可避免地使用當量及以上的貴金屬如銀來作為氧化劑促進反應。再者，反應中使用的偶聯試劑或多或少具有一定地局限性。此外，絕大多數反應需要預先引入導向基團來加速碳氫活化進程，從而導致該策略需要額外兩到三步反應來最終得到母體脂肪酸。事實上，為了實現某一目標碳氫活化反應，研究人員勢必要重新設計及優化催化劑，配體，導向基及反應條件。因此，如何發展一種具有極大的普適性，卻簡單易操作且能工業化的碳氫活化反應，是擺在研究者面前的難題。

美國Scripps研究所餘金權課題組在12月12日的《自然》雜誌中報導了對於脂肪酸直接β內酯化的反應。迄今為止，能催化碳氫鍵β內酯化的酶仍未被發現。該反應的β內酯產物可作為「墊腳石」，通過後續親核取代反應，能夠單一選擇性地構築多種多樣的碳-碳鍵或碳-雜原子鍵。（圖一）該反應的設計首先是基於叔丁基過氧化氫（TBHP）這一綠色環境友好氧化劑的發現。該氧化劑價格便宜（$5/mol）且環保安全，在催化循環中，不僅能夠有效地氧化二價鈀中間體，而且後續能夠選擇性還原消除，專一得到β內酯化反應產物。其次，該研究發展了一種新型 β胺基酸配體L11。該配體不僅能極大地加速碳氫活化的發生，而且又能輔助促進後續還原消除的進行。此外，與多數所報導的碳氫活化反應不同，該反應條件溫和，使得這種張力極大極不穩定的β內酯產物能穩定存在於反應體系中。

圖一：β內酯化反應設計及其難點

圖二：脂肪酸底物適用範圍

該反應適用範圍廣泛。其普適性在一些常見的脂肪酸及含有各種官能團的脂肪酸中得到了驗證。（圖二）該反應也成功地運用到了對于吉非羅齊（gemfibrozil）這一藥物分子的後續修飾當中。從一克吉非羅齊出發，以1%的鈀/配體作為催化劑可成功進行β內酯化反應。後處理只需簡單鹼性溶液水洗，無需柱層析分離，就能夠以92%的高產率得到目標β內酯產物。該產物能夠隨後被一系列親核試劑開環，從而得到形式上β位官能團化的產物。所引入的官能團包括芳基，烯基，炔基，烷基，氰基，氟，溴，羥基，氨基及巰基。（圖三）

圖三：1%鈀催化地克級反應及後續多樣β位官能團化反應

總之，基於配體及氧化劑的設計，該研究實現了對於脂肪酸直接β內酯化的反應。其目標β內酯產物作為媒介，能夠在母體脂肪酸的β位引入各類官能團。該反應不僅解決了一系列碳氫官能團化領域存在的問題，而且為脂肪酸碳氫鍵活化反應工業化奠定了基礎。（來源：科學網）

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1859-y