後疫情時代mRNA疫苗異軍突起,各大藥企逐鹿mRNA藍海|mRNA|異軍突起...

新冠疫情自首例確診感染個案至今已近一年，儘管我國對疫情的防控取得了顯著的成效，但從世界範圍來看，疫情依然並未得到有效的控制，截至11月30日，全球累計確診超過6300萬例，死亡人數接近150萬人，在疫情肆虐之際，各界人士都迫切希望能有一款有效的新冠疫苗誕生。

11月16日，Moderna公司宣布，其新冠肺炎三期試驗疫苗mRNA-1273初步試驗數據有效性達94.5%。兩天後，美國輝瑞製藥和德國BioNTech公司合作研發的mRNA新冠疫苗三期臨床試驗最終數據公布，其有效性達95%，且在65歲以上成年人中的有效率為94%以上。11月20日，輝瑞和BioNTech公司向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請其針對新冠病毒的mRNA候選疫苗的緊急使用授權，而Moderna公司緊隨其後於11月30日成為了第二家將向FDA遞交疫苗緊急授權使用申請的疫苗廠商。此外，根據《金融時報》的報導，歐洲藥品管理局EMA將在本月考慮是否批准輝瑞&BioNTech的疫苗和Moderna的疫苗上市。一旦EMA審批通過，歐盟27個成員國即可能在年底前開始接種疫苗。與此同時，有消息指出，加拿大政府也可能在本月批准輝瑞的新冠疫苗，與美國和歐盟大致在相同時間批准該疫苗。

作為全球研發進展最快的候選疫苗，這兩款mRNA疫苗積極的臨床試驗數據以及快速的審批進度給全球帶來了極大的抗疫信心，在此之前，全球還沒有mRNA類疫苗獲得批准，隨著這兩款mRNA疫苗的上市，不僅預示著新冠肺炎的傳播能夠得到有效控制，還有望改變未來疫苗的研發方式。

值得一提的是，最近國內也有少數企業瞄準了mRNA疫苗這一新興領域動作頻頻，就在上周，筆者注意到遠大醫藥與比利時疫苗研發企業eTheRNA Immunotherapies NV (eTheRNA)公司就mRNA技術的研發和生產籤署戰略合作協議和產品授權協議，引進mRNA相關技術以打造國際領先的mRNA創新藥物開發和生產平臺，還獲得了一款腫瘤產品的獨家授權，使得遠大醫藥在該技術早期即介入並進行國內國外雙布局。目前來看，mRNA 技術這一賽道尚未形成明顯的領先企業優勢，遠大醫藥有望憑藉科技內核搶奪後期研發成熟、產品上市後的市場先機。

11月29日，遠大醫藥與eTheRNA達成大中華地區獨家戰略合作及全球創新產品授權協議，雙方在中國組建合資公司以搭建獨立完整的mRNA技術研發及生產平臺，並獲得人乳頭瘤病毒HPV陽性頭頸部癌項目及相關技術在大中華地區的獨家授權，這是繼遠大醫藥在今年5月份對eTheRNA進行投資後的進一步合作。後續新成立合資公司也將與遠大醫藥正在比利時布魯塞爾成立的國際研發中心進行緊密合作，形成國際與國內雙研發中心互相促進聯動發展。作為一家臨床階段的mRNA創新型疫苗技術公司，eTheRNA獲得了布魯塞爾自由大學的TriMix相關技術的全球獨家授權。依託於其成熟的mRNA生產工藝及納米脂質體載體(LNP)技術，eTheRNA建立起具有廣泛適用性和拓展性的研發平臺，用於腫瘤免疫治療和感染性疾病疫苗等相關產品的研發。目前，eTheRNA研發管線上進展比較快的項目包括正在歐洲開展1b期臨床的針對晚期轉移性黑色素瘤的治療性疫苗項目，以及處於臨床前研究的HPV陽性頭頸部癌項目等。藉由此次合作，遠大醫藥正式進軍mRNA疫苗領域，依託於eTheRNA成熟的技術平臺及臨床階段的產品，遠大醫藥有望成為國內mRNA領域的領導者。

我們這邊也進一步展開看看mRNA疫苗技術的發展歷程、作用機制、優勢分析，以及國內外頭部企業和市場機遇。

一、mRNA疫苗技術的發展歷程

mRNA疫苗是以病原體抗原蛋白對應的mRNA結構為基礎，通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內，經翻譯後產生抗原蛋白、引發機體特異性免疫反應的疫苗產品。

mRNA疫苗的研究最早可追溯到1990年，Wolff等人發現在被注射含有特定基因的質粒DNA或mRNA的小鼠肌肉組織局部會產生該基因編碼的蛋白產物，後續的研究發現，這種被核酸免疫的動物體內會產生針對該核酸編碼抗原的特異性免疫反應。但由於mRNA不穩定、在組織內易被降解、細胞吸收率較低等缺陷，其研發進展緩慢，更多的研究依然聚焦在DNA疫苗領域。

21世紀後，隨著mRNA合成、修飾和遞送技術的發展，mRNA疫苗上述缺陷逐漸得到克服，此後mRNA疫苗的研發重新得到重視。

二、mRNA疫苗的作用機理

mRNA疫苗是在體外合成的含有編碼特定抗原的mRNA序列，將mRNA疫苗注射至機體內，進入機體內的mRNA序列首先需要通過細胞膜進入細胞內，但是由於mRNA序列具有不穩定的結構特徵，同時細胞內外均含有較多核酸水解酶，因此需要特殊的保護措施防止mRNA序列被降解，同時還要兼顧提高其跨膜的效率。mRNA疫苗通常以內涵體的形式進入細胞，但要發揮作用需要進入細胞質內，因此需要從內涵體中釋放並避免過早被降解，其翻譯表達過程也需要一些工具的調節。

目前的mRNA疫苗有兩種形式：傳統的mRNA疫苗和自我擴增型mRNA疫苗。前者的開放閱讀框（open reading frame，ORF）只含有編碼抗原的基因，而後者的ORF不僅包含編碼抗原的基因，還包括RNA擴增需要的非結構蛋白，可以使mRNA進行擴增的同時增加目的抗原的表達量。除ORF外，兩種疫苗均含有由5』端非翻譯區（untranslated region，UTR）、3』端非翻譯區、5』端帽子結構（Cap）和3』端多聚A尾結構（Poly-A），這些結構在增強mRNA穩定性的同時提高了mRNA翻譯的準確性和效率。

除了上述結構修飾可以大大增強mRNA的穩定性，脂質體載體對mRNA疫苗的穩定性和翻譯效率同樣起著不可忽視的作用。遞送載體可分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體本身具有免疫原性，以其為載體可能會使機體產生幹擾抗體，影響mRNA疫苗的使用；非病毒載體中以脂質體應用的最為廣泛，脂質體在mRNA疫苗的遞送中主要有以下優勢：（1）脂質體為囊狀，可以將mRNA包裹在空腔中，避免被核酸水解酶降解；（2）脂質體性狀與細胞膜相似，可以提高mRNA進入細胞的效率；（3）脂質體可以促進mRNA從內涵體中釋放至細胞質中；（4）易於量化生產。

三、mRNA疫苗的優勢分析

相比傳統疫苗，mRNA疫苗製備工藝簡單、成分明確、無需細胞培養或動物源基質、生產周期僅有40天左右（傳統疫苗生產周期5-6個月）、成本低，產生的抗體特異性高、安全性高、不僅可以作為預防性疫苗，還可以作為治療性疫苗。相比DNA疫苗，mRNA疫苗保持了DNA疫苗能夠表達胞內抗原的優點，同時克服了其免疫原性低、可能產生抗載體的非特異性免疫的缺點，且沒有整合到宿主DNA的風險。

四、國外mRNA疫苗頭部企業

現在全球已經有多家企業在進行mRNA疫苗的研發，其中較為領先的是Moderna、BioNTech、CureVac。

Moderna一直專注於mRNA相關藥物和疫苗的研發，現共有24個候選藥物/疫苗，治療領域涵蓋了感染性疾病、腫瘤免疫治療、罕見病、心血管疾病和自身免疫疾病等，12個已經進入臨床階段。文章開頭所提到的新冠肺炎三期試驗疫苗mRNA-1273就是該公司目前進展最快的項目。

BioNTech也是全球領先的mRNA藥物和疫苗研發企業，公司擁有四大技術平臺，mRNA療法平臺就是其中一個，其餘3個平臺為細胞和基因治療平臺、蛋白質療法平臺和小分子治療平臺，目前主要關注腫瘤、罕見病和感染性疾病等領域，mRNA藥物/疫苗共19個，其中7個進入臨床階段。

CureVac一直專注於mRNA藥物/疫苗的研發，全球首家建立符合GMP標準的RNA生產線的公司，主要關注腫瘤、感染性疾病和罕見病。目前有12個候選藥物，3個進入臨床階段。

圖1 三家國際頭部企業的部分研發管線進度

圖片來源：筆者根據公開資料繪製

儘管國內mRNA疫苗的研究落後於國外，但依然出現了一些新興的研究mRNA的企業，這其中就有斯微生物、艾博生物等。

五、mRNA的應用前景和市場機遇

從理論上講，只要對mRNA進行適當的編碼改造，就可以使其合成任何一種蛋白，因此，如果mRNA的穩定性和遞送問題能夠得到令人滿意效果，那麼除了用作疫苗，針對傳統疫苗無效的多種新型病毒、癌症、代謝性疾病等，mRNA疫苗均有廣闊的應用前景。

根據Market Study Report LLC的測算，預計全球mRNA預防性和治療性疫苗的市場規模在2020年至2025年的年複合增長率為32.0％，預計到2025年將由2019年的19.7億美元增至59.8億美元。

疫苗行業特點是進入壁壘高，行業本身以品種為主要看點，新型疫苗有望開啟新一輪成長通道、帶來新的增量。未來國內疫苗行業發展趨勢將從預防性疫苗轉移到治療性疫苗的開發，如腫瘤治療性疫苗。中國疫苗行業各方面正向全球市場看齊，質量提升和產品創新是未來必經成長路線，而國內幾家著力布局mRNA新型疫苗賽道的企業若能通過自主研發或借力國際先進成果實現關鍵技術性突破並順利推進人體臨床，mRNA疫苗本土藍海市場的成長空間有望呈現幾何倍數增長。

*聲明：本文為火石創造原創文章，作者遊博士，未經授權不得轉載。