復旦學者發明「分子膠水」,為亨廷頓綜合症治療帶來新曙光

正常人大腦和亨廷頓舞蹈症患者的大腦，圖片來自healthdirect.gov.au

整理 | 何東明

責編 | 葉水送

說起舞蹈，大家都會想到歡快與喜悅。不過有一個帶舞蹈的詞卻恰恰相反，這就是亨廷頓舞蹈症，它是一種至今無法治癒的頑疾，患者會有非自主的舞蹈動作，並出現認知障礙。科學家也一直努力探究其發病機制，以期找到有效治療方法。

ATTEC膠水分子特異介導病變蛋白自噬降解的模式圖，圖片截自《自然》

10月31日，《自然》雜誌以長文的形式發表了有關亨廷頓舞蹈症研究的重要成果，來自復旦大學生命科學學院魯伯壎與丁澦課題組和復旦大學信息科學與工程學院光科學與工程系費義豔課題組等多學科團隊合作，開創性地研發了一種奇特的 「分子膠水」 ——自噬小體綁定化合物（Autophagosome Tethering Compounds，ATTEC），可特異性地介導病突變蛋白經自噬途徑降解，在該病的果蠅、小鼠模型上，能有效地改善疾病相關症狀，為亨廷頓舞蹈症等許多疾病的治療，打開了一種嶄新思路。

亨廷頓舞蹈症的疾病特徵，有家族遺傳特徵，圖片來自m.blog.naver.com

亨廷頓舞蹈症作為一種常染色體顯性遺傳病，是四大神經退行疾病之一。此前，研究者對其有一定的認識，尤其是發現其重要的致病蛋白—— HTT 蛋白（Huntingtin protein），突變蛋白不僅不能行使正常的生理功能，還可令神經功能受損。由於對 HTT 蛋白的生化性質至今仍不清楚，因此經典的分子靶向阻斷方法無法行得通。

分子膠水如何靶向神經元中的毒蛋白，進而對其進行「殺傷」，圖片來自《自然》

論文的作者另闢奇徑，開創性地提出了一種自噬小體綁定化合物的藥物研發原創思路，結合化合物晶片與前沿光學方法進行高通量篩選，找到了一種奇特的化合物分子。這種分子有如膠水一般，僅特異靶向 HTT 突變蛋白，並使之與自噬重要分子 LC3 結合，從而有效促進病變蛋白的自噬降解。

疾病模型小鼠的行為學試驗結果顯示分子膠水能改善相關病狀，圖片來自《自然》

通過在亨廷頓舞蹈症小鼠模型試驗上，研究者發現能有效降低致病蛋白水平，也改善了疾病相關表型，如運動平衡性等，在患者來源的細胞水平上也顯示了有效性。 研究者還發現，這些分子膠水並不結合正常 HTT 蛋白，其只靶向突變蛋白具有過長的多聚谷胺醯胺（polyQ）特異結構。他們推論這一技術可推廣至其它 polyQ 疾病（致病蛋白有polyQ特徵結構）。 「這些化合物不僅可能對亨廷頓病的治療有效，也可能運用於其它 polyQ 疾病；自噬小體綁定化合物（ATTEC）這一藥物研發新概念，也有望應用於其它無法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物質。」 談及成果未來應用前景，魯伯壎表示。 事實上，這一奇特的分子膠水實際上並不好找，若逐一對數千種化合物進行細胞分析檢驗，無疑如大海撈針。此項研究的另外一名通訊作者的加入，發展了基於小分子晶片和免標記斜入射光反射差技術的新型高通量藥物篩選平臺，實現了對靶分子快速、靈敏、無標記的高通量篩選，因此該成果是生物學、光學、信息科學等學科合作所取得的突破，凸顯了多學科交叉在現今科技創新的重要性。 同期《自然》雜誌刊發了著名神經生物學家 Huda Y. Zoghbi 的評論。她肯定了這項研究，她認為分子膠水能夠在小鼠體內以及體外消除神經中的毒蛋白，並可在體外能消除由亨廷頓病人皮膚細胞分化來的神經元細胞中的毒蛋白，令人 「激動」。但她也認為，該分子膠水一旦使用，是否會因加劇自噬或脫靶，從而對大腦正常的蛋白造成損害，進而可能對神經系統造成 「二次傷害」，仍進一步的進行研究。 由此可見，該小分子化合物進入臨床之前，還有相當長的路要走。但它的出現為包括亨廷頓舞蹈症在內的許多疾病的治療，帶來了新的曙光。

參考資料

1. Z.Y. Li, et al.,Allele-selective lowering of mutant HTTprotein by HTT–LC3 linker compounds.

2. Huda Y. Zoghbi, Selective clearance of mutant huntingtin protein.

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