【ASCO 2017】華海清教授:lenvatinib打破肝癌一線治療研究的「陰」霾

c-met作為一種原癌基因於1980年被發現，其所編碼的c-MET蛋白是受體酪氨酸激酶家族成員。研究表明，c-MET蛋白由一條50 kD的α亞基和140kD的β亞基組成，α亞基和β亞基的胞外區作為配體識別部位可識別並結合肝細胞生長因子（HGF），而胞內區具有酪氨酸激酶活性，磷酸化後可激活一系列的下遊信號通路，導致細胞的增殖、存活、細胞骨架重組、分離擴散、運動能力增強及血管再生等。研究發現，c-MET在HCC中呈異常高表達，並與HCC的轉移及預後有關。Tivantinib是一種口服的高選擇性、非ATP競爭性c-MET抑制劑，臨床前研究數據證明其能抑制c-MET合成與HGF誘導的c-MET激活。

一項多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲的Ⅱ期臨床研究，共納入107例經一線系統治療失敗的晚期HCC患者，結果顯示，在37例c-MET高表達的患者中，接受tivantinib治療者比安慰劑組患者的中位PFS（2.2個月對1.4個月，P＝0.02）期和OS（7.2個月對3.8個月，P＝0.01）期明顯延長。基於這一結果，2012年12月~2015年12月開展了一項tivantinib與安慰劑對照用於c-MET高表達、經索拉非尼治療失敗的HCC患者的隨機、雙盲、國際多中心、Ⅲ期臨床試驗，研究結果在今年的ASCO年會上進行了公布。令人失望的是，無論在PFS和OS上均未見到與安慰劑組的差異；即使是亞組分析，即對於是否有血管侵犯（VI）、肝外轉移（ES）、AFP＞200 ng/mL的不同患者之間亦未見到有生存差異。分析研究失敗的原因，除了c-MET本身在肝癌的浸潤和轉移中的作用需要進一步明確外，與設計上的一些不足亦不無關係，例如依據小樣本的Ⅱ期且是非預設的亞組統計分析結果去設計Ⅲ期臨床試驗，支持證據並不充分。在Ⅱ期研究中，tivantinib每日的使用劑量為360 mg、bid和240 mg、bid，且提示無論哪一組對中性粒細胞的影響都很大，尤其是高劑量組；到了Ⅲ期採用240 mg、bid，但因發生中性粒細胞減少的患者多，隨即劑量改變為120 mg、bid，而先前的研究並不清楚120 mg、bid的療效，這種調整已為可能出現的陰性結果埋下伏筆，最終研究失敗當屬意料之中，值得思考總結。