警惕|83種中草藥會引起肝損傷,何首烏、大黃包含在內

中草藥相關肝損傷（HILI）是由中藥、天然藥物及其相關製劑引起的肝損傷。近年來，隨著中草藥在全球的廣泛應用及藥品不良反應監測體系的不斷完善，HILI報導呈升高趨勢，中草藥相關因素引起的藥物性肝損（DILI）越來越受到關注。

9月13日，2020年中華醫學會肝病學分會學術年會暨青年委員會會議上，來自河北醫科大學第三醫院肝病科的南月敏教授以近年來國內外發表的幾項大型研究內容為切入點，向我們分享了國內外HILI的發展趨勢、影響因素、HILI臨床表現及分型、鑑別診斷、HILI與DILI的異同、診療原則和預防等幾個方面的重要內容。

根據亞太數據顯示，DILI在普通人群中發生率1/100000~20/100000，而HILI在全部藥源性肝損傷中的構成比為20%，佔據第二位。美國的草藥和膳食補充劑所致DILI也逐年提升，由2005年7%提升至2012年19%。

按照藥物肝毒性分類，2020年版《中國藥典》將83種具有潛在毒性的中草藥進行了分級，其中低毒性藥物佔據31類，中毒性有42類，劇毒藥物10類。在這83個品種中，病例報導最為常見的包括何首烏，大黃、補骨脂、雷公藤等。在中醫體系中，出現HILI相關報導較多的則為骨傷科的活血化瘀劑（主要成分含硃砂、大黃）、安神劑（含何首烏、五味子、半夏、大黃）、解表劑（含硃砂、柴胡、薄荷）。這些藥物多含有生物鹼、糖苷類、萜類內酯、蒽醌類和重金屬等活性成分，也是引起藥物性肝損的最主要原因。根據南教授在大會的報導，現整理如下表：

表1 中草藥肝毒性分類

除了藥物本身的肝毒性外，中草藥應用不規範、不合理聯合應用導致部分成分過量以及特異質反應也是引起HILI的重要因素。此外，合併皮膚病和骨關節病的患者更容易出現HILI。

HILI相關因素

中草藥誘導肝損傷的主要機制有氧化應激途徑、細胞凋亡途徑和膽汁酸代謝途徑。

• 氧化應激途徑中藥物活性成分被CYP450代謝，產生DHR/DHPAs，致ROS過量，代表藥物有含有生物鹼類成分的何首烏、半夏、吳茱萸等中藥；

• 細胞凋亡途徑中，DHR/DHPAs激活BCL-2家族引起細胞凋亡；

• 膽汁酸代謝途徑中，GSH耗竭致其MMP-9滅活作用減弱，大量釋放入細胞間質致其降解增加，阻礙膽汁酸流動，引起膽汁酸淤積。

中草藥發生肝損傷潛伏期中位時間1~3個月，HILI的臨床表現無特異性，可以引起目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型。

急性和亞急性HILI臨床表現無特異性且臨床表現差異較大，可僅僅表現為無症狀的肝臟生化指標異常，部分肝細胞損傷型表現為乏力、食欲不振、厭油膩、噁心、嘔吐等；混合型肝損傷的患者出現發熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細胞增多等變態反應，嚴重者可合併腎損傷等多器官損傷。

慢性HILI可表現為多種慢性肝病形式，包括肝竇阻塞症候群/肝小靜脈閉塞病（HSOS/VOD）、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內膽汁淤積、硬化性膽管炎等。

相較於西藥，HILI在女性中的發病率高於男性（71% vs 51%），再激發陽性率及死亡率更高，且患者多以肝細胞損傷型為主。

《藥物性肝損傷診治指南》中RUCAM量表用於藥物和肝損傷之間因果關係的評價。然而，與西藥導致的DILI相比，中草藥與肝損傷之間的因果關係判斷更加複雜，如存在配伍禁忌、聯合用藥、中藥製劑中添加化學藥成分造成藥物濫用等，HILI診斷難度更大。在此次大會上，南教授也給出了中藥藥源性肝損傷因果關係的評估方法和標準。

HILI因果關係的評估方法和標準

及時發現及停用可導致肝損傷藥物是防止HILI進展的根本措施。對於呈進展性肝損傷且伴明顯臨床症狀，應合理選擇抗炎保肝藥無對症支持治療。針對免疫特異質/嚴重膽汁淤積患者，應用糖皮質激素可能為重要救治措施。發生ALF/SALF的患者，則應考慮肝移植。

表 特殊DILI的治療

在會議的最後，南教授提到了HILI的預防。她認為重視中草藥的肝毒性，加強醫務人員的培訓及廣大群眾的宣教，提高對HILI的認識，同時應提高中醫醫師的中醫辨證論治整體水平。

其次，對已有肝損傷報導的中草藥應謹慎使用，嚴格限制劑量和療程，特別是對長期服用中草藥的既往有慢性肝病基礎的患者應定期檢測肝功能。

最後，對於既往出現HILI患者應避免再次使用與肝損中中草藥有相同或相似化學成分的中草藥。