我們的生命就是一本密碼書，有的密碼只能開啟一頁紙張，有的通用性密碼卻可以用來翻閱多個篇章。
目前，40%左右的上市藥物以G蛋白偶聯受體（簡稱GPCR）為靶點。2015年中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員領銜國際上28個實驗室，利用世界最強的X射線雷射成功解析了一個經典的GPCR視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構，揭示了GPCR如何激活阻遏蛋白信號通路，攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題。
時隔兩年，在這一工作基礎上，徐華強合作團隊繼續發現了磷酸化視紫紅質與阻遏蛋白相互作用的「密碼」，而這一「密碼」對整個GPCR蛋白組具有普遍性，將有助於研發高效低毒藥物。這一突破性成果於北京時間今天（28日）零時以封面文章發表於國際頂尖學術期刊《細胞》。
尋找磷酸化的「密碼」
上海藥物所所長蔣華良曾經開玩笑說，人體一共有826個GPCR，而一見鍾情就是發生在一半的GPCR被激活時。
外界信號作用於細胞，會引起細胞內代謝途徑和基因表達等過程的變化，最終表現為細胞特定的生理改變，該過程被稱為細胞的信號轉導。當光和氣味等發出信號，位於細胞表面的GPCR猶如「信號兵」，通過下遊G蛋白和阻遏蛋白兩條主要的信號通路來傳導信息，讓人們對所處的繽紛世界有了真切感受。視紫紅質正是一個經典的GPCR，可以感應到光信號，激活視覺功能。
徐華強領銜的國際合作團隊在2015年利用X射線自由電子雷射技術，率先在《自然》雜誌發表了視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構，為揭示GPCR與阻遏蛋白的相互作用奠定了結構學基礎。當年他想要解析這一結構時，很多人都捏了把汗，因為難度實在是太大，可他堅持了10年。
GPCR與阻遏蛋白的相互作用依賴於GPCR的磷酸化來介導。磷酸化，作為一種蛋白質修飾，是細胞通路的一種基本物質基礎，比如人體的肌肉收縮，靠的就是磷酸化來調控。磷酸化是怎麼發生的呢？這一「密碼」在2015年的探尋中沒有找到。此次發表於《細胞》的文章不僅提供了視紫紅質和阻遏蛋白複合物整體組裝的結構信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼，即通過其尾部胺基酸的磷酸化來招募並與阻遏蛋白結合，同時發現該密碼在GPCR領域具有通用性。
圖片說明：磷酸化視紫紅質和阻遏蛋白複合物的高解析度三維結構。藍色所示為視紫紅質的結構；黃色所示為阻遏蛋白的結構；灰色和紅色球狀結構為細胞膜磷脂；深藍、藍和紅色小球所示為視紫紅質的磷酸化胺基酸。（圖片來源：徐華強課題組）
這一發現有何意義？徐華強介紹，小分子藥物由於選擇性低等問題，會作用於和疾病無關聯的GPCR引發「脫靶效應」，從而導致毒副作用。比如，抗高血壓藥物可以控制血壓，但也會對心臟造成一些副作用；鴉片可以止疼，但也容易成癮，這正是因為同時激活或阻斷了分別扮演「陰」和「陽」角色的G蛋白和阻遏蛋白信號通路。在藥物發現領域，對靶點蛋白結構與功能關係的理解認識越深刻，開發出高效低毒藥物的機率就越大。磷酸化密碼的發現，有助於研發選擇性靶向其中一條信號通路的藥物，使其具有更好的療效。
短短4年，上海藥物所主導測定了7類10個GPCR結構
最近，上海藥物所投入6千萬正在籌建電鏡技術平臺，這將為GPCR研究提供一個新的「利器」。早在2007年，世界上第一個人體內的GPCR結構被解析後，上海藥物所就開始了新時期GPCR研究的謀篇布局。事在人為，該所組建了世界一流的GPCR結構與功能研究團隊和技術平臺，引進了一批GPCR結構生物學人才。2010年，徐華強博士受聘籌建GPCR結構生物學技術平臺；2011年，年輕的GPCR結構生物學家吳蓓麗博士和趙強博士加盟藥物所；國際GPCR結構生物學領軍人物雷蒙德·斯蒂文斯教授也以客座教授身份加盟藥物所。從2013年成功解析五羥色胺受體1B及2B兩個亞型晶體結構算起，短短4年間，上海藥物所主導測定了7類10個與免疫、神經、代謝性和心血管疾病密切相關的GPCR晶體結構（從2007年至今，國際上總共解析了44種GPCR的結構），在國際頂級期刊《自然》、《科學》和《細胞》雜誌上發表論文10餘篇，實現了我國GPCR晶體結構測定零的突破，促使我國GPCR結構生物學研究迅速達到國際先進水平。
與此同時，上海藥物所開始了多個靶向GPCR的藥物研發。2013年9月，吳蓓麗研究組解析出愛滋病毒受體CCR5晶體結構後不久，上海藥物所柳紅、謝欣、蔣華良、吳蓓麗以及中科院昆明動物所鄭永唐研究員等，迅速獲得了全面進入臨床前研究的藥物候選物，其抗HIV活性和生物利用度等指標均優於目前臨床使用的藥物馬拉威若。目前上海藥物所已有1個調控多巴胺受體和5-羥色胺受體等多個GPCR功能的抗精神分裂症候選藥物獲得臨床批件，3個靶向GPCR的候選新藥即將完成臨床前研究，並實施成果轉讓，快速實現了GPCR結構與功能基礎研究向新藥研發的轉化。
一個GPCR研究高地正在張江崛起
近年來，結構生物學的發展可謂突飛猛進。1953年，沃森和克裡克發現了DNA雙螺旋的結構，開啟了分子生物學時代。徐華強認為，當下結構生物學的發展態勢令人鼓舞，技術更新帶來了認識上的突破，我國通過電鏡技術的後發優勢，趕上了世界水平。不過，科學問題無止境，結構生物學如果要在分子水平上有更大發展，可能還需要更多技術上的助力，如今美、日已經有了硬x射線自由電子雷射裝置，其可以高效率地獲得各種材料在原子水平的高清晰度顯微圖像，未來結構生物學領域的競爭會更加激烈。
徐華強研究員
破解重大的科學難題，最關鍵的要素就是團隊合作，因為一個課題組的知識結構不足以回答所有問題。2014年，上海科技大學iHuman研究所聯合美國南加州大學、中科院上海藥物研究所及9家大型跨國藥企組成了GPCR研究聯盟。今年5月，三項GPCR重大成果集中亮相張江，一個以上海藥物所、上科大iHuman研究所為主體的GPCR研究高地正在這裡崛起。
期待這個GPCR研究集群厚積薄發，帶給我們更多的驚喜。