Nature Rev Neurosci典藏綜述:樹突百年,計算模型點亮樹突功能

樹突（Dendrites）是從神經元細胞體延伸出來的細小突起。它的命名源於希臘語「Dendron」，意為像「樹」的樣子。樹突一直吸引著研究人員：從Camillo Golgi和Ramon y Cajal在幾個世紀前首次對樹突的記錄至今，神經科學家一直在努力解開樹突的奧秘。20世紀60年代的理論工作預測了樹突對神經元加工的重要影響，並建立了計算模型，成為研究樹突的有力技術。從那時起，樹突的建模就大力推動著神經科學的研究，提供從亞細胞水平到系統水平的可實驗性預測，擴展到神經科學以外的相關領域——機器學習和人工智慧。

模型預測的驗證通常需要並推動著新技術的發展，從而通過理論驅動的實驗來推動領域向前延伸。來自希臘研究與技術基金會的Panayiota Poirazi和Athanasia Papoutsi在 Nature Reviews Neuroscience雜誌發表論文Illuminating dendritic function with computational models，這篇綜述把焦點放在樹突與大腦功能相關的計算研究上，討論了建模方法的三個抽象層次「單個神經元」—「微電路」—「大規模網絡模型」，總結了樹突計算建模的最重要貢獻，並列舉了建模和實驗神經科學之間成功互補或相互作用、並最終驅動科學進展的研究。

科學家對樹突功能的理解瓶頸在於樹突特性監測以及操縱等方面的技術障礙，技術的進步（例如光遺傳學）推動了樹突研究的深入，然而，評估樹突網絡效應及行為，仍是一個巨大的挑戰。即使如今的實驗技術能夠幫助我們理解樹突各組件的功能，但仍需要一種綜合方法將這些組件的功能整合起來進行研究。

建模（Modelling）恰好解決了這一問題，計算模型提供了一個結合「實驗證據」和「預測」推斷樹突原理的框架，快速、系統、徹底、可逆地研究不適於直接操縱的情況（例如樹突形態變化，時空分布等），同時，預測決定樹突功能的關鍵因素，為實驗提供理論解釋，並啟迪新發現，從而有針對性地進一步指導實驗。

1. 待驗證的關鍵預測以及所需技術

首先，在體內建立突觸模式化激活和隨機激活的功能實驗，確定突觸在樹突上的位置在多大程度上起作用。此外，需要實驗來驗證軸突投射的重新連接可能導致共激活軸突在同一個樹突分支上的分組，涉及識別給定細胞的突觸前神經元，並在發育或學習過程中跟蹤軸突活動，捕獲多個單個神經元的樹突活動。

在動物學習或執行不同任務時，檢驗和預測不同的樹突整合模式，這些模式在不同的計算條件下，由不同的傳導和解剖特徵所介導。通過記錄單個神經元內單個棘和樹突的活動，並將這種活動與電路計算和行為讀數進行比較來完成。未來的研究可以評估特定樹突細胞輸入或傳導的定向調控對樹突細胞反應、神經元輸出和行為的影響。

另一個有待驗證的預測是單個神經元是否參與多層人工神經網絡。高解析度、單棘水平成像、以及對單個神經元上單個棘的刺激，再加上體細胞活動測量，將有助於確定神經元的不同部分如何促進樹突和神經元輸出。

對於錯誤預測，研究人員可以記錄來自已識別的突觸前神經元和特異性興奮性和抑制性電流，同時測量樹突響應和跟蹤特定樹突室的可塑性誘導。與此相關的是，在體內控制樹突上特定位置的抑制性輸入將有助於研究它們的作用。在記錄場電位的同時，可以操縱、檢驗並預測動物中的特定電位。

2. 測試模型的潛在實驗方法

技術的進步在科學研究中尤為重要。目前，應用最廣泛的活性跟蹤技術「鈣成像」提供了對樹突和棘活性的可靠測量（儘管時間解析度較低）。將來，結合基因編碼電壓指示劑的高頻圖像採集將可對同一細胞和/或大量神經元中的神經元、樹突和單個棘進行成像。

亞細胞選擇性操作，例如，與給定記憶相對應的單個棘的選擇性激活或失活也至關重要。儘管一些操作，例如驅動樹突伸展或收縮、直徑改變和棘翻轉率的改變，可以在細胞培養或轉基因動物中進行，然而該方法是單向、不可逆的，需要發展可逆的方法。

區分形態學和生物物理學性質的影響也是一個巨大的挑戰，因為這兩個因素經常協同作用。理想情況下，人們希望在體內選擇性地標記和操縱特定的離子以及突觸傳導。

最後，為了更好地理解樹突的功能，有必要表達針對樹突的活性和可塑性的標記物或視蛋白。選擇性標記也應該是位置異性神經元特異性的，並且可以通過使用轉基因動物和細胞模型來實現。

3. 選擇最佳模型

樹突模型在生物真實性和計算複雜性上都有很大的不同（圖1）。尋找「最佳模式」的探索沒有單一的答案，因為這在很大程度上取決於所需解決的問題。目前僅有的辦法是依據奧卡姆剃刀原理：最好的模型是一個可以解決感興趣的問題、但所需參數儘可能少的模型。各種公開資料庫和模擬器方便了研究者在所需的分析水平上對現象進行建模（表1）。

圖1. 樹突電路模型

表1. 常用建模工具和資料庫

4. 示例

這篇綜述中，作者介紹了建模成功例子，並討論了它們對進一步理解大腦功能的貢獻。

示例1. 單神經元模型（Single-neuron models）

單神經元模型可以用來評估樹突形態、生物物理學和可塑性對神經元輸出的影響（圖2）。其中，圖2a所示模型預測了單個樹突內的一些突觸的共激活可驅動CA1錐體神經元斜樹突的局部突起（dSpike）。這一預測在同一樹突中得到了實驗驗證。圖2b展示了在同一樹突內共同激活的突觸輸入（刺激1和刺激2）被預測整合成非線性Sigmoidal函數。這一預測在新生皮質神經元的基底樹突中得到了實驗驗證，並且在CA1錐體神經元的頂端斜樹突中也發現了由於局部尖峰引起的Sigmoidal樣反應，在體內也發現了與預測相似的鄰近突觸共激活。圖2c展示了根據初級視皮層（V1）中錐體神經元的生物物理模型。圖2d相對於2c，不同的地方在於採樣的方式更為廣泛

。

圖2. 單神經元模型預測

示例2. 微電路模型（Microcircuit models）

神經元以及它們的樹突被嵌入高度複雜的局部和遠程電路中，接收、處理和發送各種類型的信息。跨區域微電路組織的相似性，被視為連接性模體（motifs），可使用相似的策略來編碼和解碼輸入信號。最廣泛報導的模體包括表達血管活性腸肽（VIP+）、表達生長抑制素（SST+）和表達細小蛋白（PV+）的中間神經元。在這些模體中，VIP+和SST+中間神經元相互抑制；SST+中間神經元抑制錐體神經元的頂端樹突和PV+中間神經元胞體，PV+中間神經元靶向錐體神經元的周圍區域（圖3）。模型預測：這些神經元間電路在調節到達錐體神經元基底樹突和頂端樹突樹的信息流之間起著關鍵作用。圖3中是一些微電路模型的例子，在這些模型中，神經元的樹突與局部抑制電路相互作用，以有效地處理不同的信息流。

圖3.樹突與微電路建模預測

示例3. 大規模網絡模型（Large-scale network models）

大規模網絡模型用於研究區域內或區域之間的神經元種群的共軛效應，旨在推斷出構成複雜動態基礎的機制（例如振蕩）。Allen Institute和Human Brain Project已具備有關神經元多樣性的基準數據。這些大規模模型已產生了一些有關神經元和迴路機制的有趣預測，然而，樹突在這些計算中的作用還沒有明確的解釋。該類建模突出的例子就是「場電勢」，例如局部場電勢（LFP）和腦電圖（EEG）記錄的電勢，儘管不能解釋單個神經元的活動，但被廣泛用作神經元活動的檢測方法。

貢獻：預測複雜的腦功能信息

除了前面章節中討論的計算與預測之外，樹突模型在描繪各區域特定功能方面也很有幫助，包括海馬功能、工作記憶、神經元刺激選擇性、可塑性等。當然，這些預測在體內的有效性還有待進一步探索。模型預測與實驗工作協同互補也是未來重要的研究領域。

總結與展望

目前的研究僅限於對單個腦區或簡單變量的研究，複雜的行為涉及多個腦區及多種因素的影響，這使得剖析樹突的功能極其困難，如何打破這一僵局，也是未來的難題之一。儘管研究人員了解模型預測與實驗協同的重要性，但技術的局限阻礙了這種協同互補，解決辦法之一是開發優化混合系統，即複雜行為過程由活體神經元驅動，系統不斷對模型參數進行細化與優化，對樹突進行有針對性的操作，更高效地指導實驗。

神經元模型的美妙之處在於，只要有足夠的計算能力，就有能力模擬任何可想像的情景。建模與預測推進了實驗的進展和新技術的出現，同時也擴展了研究人員的理解。總的來說，精心打造的模型和實驗方法的集成將是我們理解樹突如何影響行為的關鍵。

參考文獻：

Poirazi, P., Papoutsi, A. Illuminating dendritic function with computational models. Nat Rev Neurosci21, 303–321 (2020). https://doi.org/10.1038/s41583-020-0301-7

編譯作者：Victoria（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）