上海生科院揭示介導樹突棘修剪的分子機制

　　8月7日，《細胞》期刊在線發表了中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所於翔研究組題為《樹突棘的協同修剪與成熟由樹突棘間對Cadherin/catenin複合物的競爭所介導》的研究論文。該研究發現相鄰樹突棘之間對cadherin/catenin複合物的競爭決定了它們在樹突棘修剪過程中的不同命運——勝者更加成熟與強壯、敗者則被修剪­——從而揭示了發育過程中神經環路精確化的新機制和重要規律。

　　我們的大腦由大約一千億個神經元組成。它們通過突觸相互聯接，形成龐大的神經網絡，並通過其調控我們的感覺、運動、記憶與情感。這個網絡中大部分的興奮性突觸位於神經元樹突上一種名為樹突棘的微結構上。在發育早期，樹突棘的數目與突觸的數目快速增加，形成功能性的神經網絡。然而腦內突觸的數目並非多多益善，而是在神經網絡的複雜度達到一定程度後進行優化，從而達到最佳的信息傳遞與儲存效果。神經網絡的精確化主要在個體的青春期進行，表現為總體樹突棘數目的減少。這一「樹突棘修剪」的過程對於大腦正常功能的行使至關重要，且在包括孤獨症等發育性神經系統疾病中均發現了樹突棘修剪的異常。雖然樹突棘修剪在神經網絡精確化過程中的重要性已被廣泛認識，介導該過程的分子機制仍是基本未知的。

　　於翔研究組以與小鼠觸鬚感覺對應的大腦桶狀皮層為實驗範式解析上述問題。發現桶裝皮層的樹突棘修剪受觸鬚感覺經驗的雙向調控，並且該過程與樹突棘形態的成熟協同發生­——通過豐富環境飼養增加小鼠的感覺輸入能夠同步加速樹突棘的修剪與其形態的成熟，而剪除觸鬚則同時阻止了這兩個過程的進行。他們據此推測樹突棘的修剪與成熟是由一種競爭依賴的機制所介導：相鄰的樹突棘同時競爭胞內的某種有限分子資源，獲勝的樹突棘得以存留並變得更加成熟，而敗方則接受被修剪的懲罰。

　　為了探尋這種分子資源的真實身份，他們在體外培養的海馬神經元體系中進行活細胞成像，並發現在單個樹突棘上局部富集一類細胞粘附分子——cadherin/catenin複合物­——可以同時導致被刺激樹突棘的增大和相鄰樹突棘的縮小或消失。他們進一步發現通過光遺傳學手段激活單個樹突棘，並與相鄰未激活的樹突棘進行對比，可以模擬在體觀測到的樹突棘命運分化：前者增大而後者則被修剪，並且這一過程依賴於cadherin/catenin複合物在兩個樹突棘中的重新分布。這種樹突棘的命運分化取決於兩個樹突棘之間的物理距離和N-cadherin的動態變化，而不依賴於蛋白合成或降解，進一步支持cadherin/catenin複合物的競爭依賴模型。

　　通過在體基因操作，局部增加小鼠桶狀皮層中部分樹突棘突觸前的cadherin/catenin複合物水平，可以使它們在神經環路精確化的過程中擁有優勢，更容易存活與成熟；而與其相鄰的，擁有相對較低cadherin/catenin複合物的樹突棘則更多地被修剪掉。進一步的實驗表明神經電活動對於樹突棘修剪和成熟的調控也依賴於cadherin/catenin複合物的作用。

　　該工作揭示了樹突棘修剪過程中決定樹突棘命運的一類關鍵分子：cadherin/catenin細胞粘附複合物，並闡明了其介導樹突棘協同修剪與成熟的作用機制，即通過樹突棘之間對該分子的相互競爭。這一研究成果所揭示的基於有限分子資源的競爭機制，拓展了我們對於神經環路精確化機制的理解，並進一步重申了自然感覺刺激對神經環路發育與可塑性的重要作用。不僅如此，有限分子資源的更有效再分配可能代表生物體發育過程中的一種普遍策略，既有效又節約資源。最後，由於樹突棘修剪的異常被報導與孤獨症、精神分裂症等發育性神經系統疾病密切相關，闡明介導樹突棘修剪的分子機制對解析上述疾病的致病機理有重要的理論與臨床意義。

　　該課題由博士研究生邊文杰在研究員於翔的指導下完成。實驗室的其他成員在實驗實施過程中積極參與，發揮了重要作用。課題受科技部「973」項目、國家傑出青年基金、基金委創新研究群體基金的資助。

 

　　圖注 (A) 小鼠觸鬚接受到的感覺刺激傳入到軀體感覺皮層神經元（虛線為其傳導途徑）。(B)軀體感覺皮層桶狀區域第2/3層錐體神經元的樹突棘示例。(C) 軀體感覺皮層神經元樹突棘數目在正常（綠色）和修剪缺陷（灰色）情況下隨年齡變化的趨勢。(D) Cadherin/catenin複合物介導樹突棘修剪的競爭模型：由感覺經驗所帶來的神經電活動增強導致相鄰樹突棘之間相互競爭胞內的cadherin/catenin複合物，這一競爭導致後者在樹突棘之間的重新分布：獲得cadherin/catenin複合物較多的樹突棘得以存留、成熟，而失去該複合物的樹突棘則被修剪。