翻譯：佟小非
校對：孫亞朦，尤紅
首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心
作為美國食品藥品監督管理局（FDA）藥品中心大規模重組的一部分，藥物評估和研究中心（CDER）辦公室（原胃腸病學與出生錯誤產品部門（DGIEP））被劃分為3個疾病領域更為集中的審查部門，其中包括了新成立的肝病學和營養學部（DHN）。DHN主要致力於3個領域的審查工作：（1）藥物開發以及肝臟疾病藥物的早期和晚期臨床試驗的審查；（2）處理來自FDA各審查部門關於藥物性肝損傷（DILI）的諮詢；（3）營養類產品的早期和晚期臨床試驗的開發和審查。
DHN認為伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種嚴重的危及生命的疾病。在美國，NASH合併肝纖維化的患者已超過500萬人，因此NASH是臨床試驗和藥物研發的重要領域。DHN作為NASH藥物研發的審查機構，致力於解決這一關鍵的臨床需求的協同工作。NASH的疾病發展是漸進的，尤其肝纖維化的進展需要數年甚至數十年，因此NASH治療藥物的研發具有一定挑戰性。患者需要終生接受治療的收益需要與NASH藥物的安全性相平衡。NASH患者同樣也易患其他疾病[1]，試驗藥物不應加重合併症，包括心血管疾病疾病、高脂血症、代謝性疾病、糖尿病或肝損傷等。
因NASH合併肝纖維化的疾病狀況較為嚴重，加速治療藥物的批准途徑是合理的。但加速審批依賴於足夠且擁有良好質控臨床試驗，確定替代終點在藥物影響下可以合理預測臨床獲益。用於驗證藥物的臨床獲益的上市後研究，應該在3期臨床試驗的總結數據提交前開展起來。臨床結局的研究同樣需要足夠的、良好的管控和嚴格評估[2]。
雖然許多非侵入性生物標誌物正在研究中，以期作為臨床研究的替代標誌物，但目前為止並沒有證據顯示無創標誌物的可靠性和一致性可以合理地預測臨床獲益，並作為替代療效終點加速試驗藥物的批准過程。藥物上市後的臨床試驗以患者的感受、功能情況以及生存狀況來證實臨床獲益。申辦方可在臨床試驗中概念驗證的早期階段，以及藥物研發的後期作為次要以及探索終點使用無創的生物標記物（即劑量探索階段或2b、3期臨床試驗）。我們鼓勵臨床研究使用和開發無創生物標記物，並把無創生物標記物的可靠性、一致性作為研發的方向，使無創標記物可以作為療效的替代終點來反映臨床獲益。
2018 年DGIEP發布了NASH伴肝纖維化治療藥物的研發指南草案[3]。對於中度或橋接纖維化的NASH [纖維化2期和3期(F2和F3)]，以下組織學表現可以作為治療終點，加快審批過程：(1)脂肪性肝炎緩解 （根據總體組織病理學表現），肝纖維化沒有惡化（根據NASH臨床研究網絡（CRN）的纖維化評分標準）；(2)肝臟纖維化改善≥1期 （NASH CRN纖維化評分），脂肪性肝炎無惡化；(3)脂肪性肝炎和纖維化都有改善（如上定義）。
這些替代終點的選擇是基於已發布的Kaplan-Meier曲線結果，證明晚期纖維化與總體生存率的降低和肝臟相關的死亡率的增加相關[3-4]。與 F2或F3期肝纖維化相比，肝硬化[4期肝纖維化(F4)]對於死亡率增加有更高的預測能力，即便如此，F2和F3期纖維化與死亡率的相關性要比無纖維化[0期(F0)]或輕度纖維化[1期(F1)]高得多。纖維化預示著肝臟相關的臨床結局[3]，脂肪性肝炎的組織學緩解與纖維化的改善密切相關，這些結論已在文獻中報告過[4-6]。因此，在指南草案中提出對於F2和F3期纖維化的NASH患者，組織學終點是可靠的、一致性較好的替代終點，可以較為合理地預測臨床獲益。鼓勵申辦方和學術界繼續開發同樣具有上述特點的、有潛力的非侵入性生物標誌物。
NASH指南草案代表了DHN當前對於NASH治療藥物研發方面的觀點。DHN鼓勵申辦方參與到NASH臨床試驗的計劃和進行過程中。儘管有公認的局限性，但由經驗豐富的肝臟病理學家讀片的肝臟組織學仍是F2或F3期纖維化分級的金標準。這些限制包括但不限於以下情況：（1）嚴重的（約40％）抽樣誤差[7]，可能導致疾病嚴重程度分級錯誤；（2）樣本長度以及匯管區數量不足[8]。另外一個重要挑戰是不同病理學家之間診斷的一致性問題（組間差異性），有時甚至與他們自己先前的診斷不一致（組內差異性）。
NAS評分標準包括脂變、小葉炎症、氣球樣變[5]以及NASH纖維化評分，這些重要組成部分在不同的病理醫師之間評價可能差別較大[9]。當然這種對肝臟病理解讀的不一致可以通過對病理醫師的培訓得到提高，例如建立中央病理學家評審委員會，共同閱讀基線和治療後的切片，決定NAS的各個組成部分的評分。通過培訓，並且在研究設計中加入安慰劑對照，可以規避肝臟組織學讀片的局限性，使肝穿病理成為可靠的、一致性好的替代終點。我們建議申辦方在3期臨床試驗開始前詳細審查肝穿的執行過程以及結果的判讀。
另外，NASH是一種常見疾病，臨床試驗提供足夠多的預批准安全資料庫將有助於風險和獲益的評估。人用藥品註冊技術規定國際協調會議（ICH）E1指南推薦慢性給藥臨床試驗應入組最少數量的患者[10]，同樣，預批准安全資料庫的樣本量也應該確保能夠發現低頻率的不良事件，並且可以適當評估風險和獲益情況。申辦方需要注意安慰劑對照試驗的患者數量，不僅要有足夠的效力反應藥物的療效，也需要充分反應藥物的安全性，滿足藥物獲批所必需的風險和獲益評估。NASH新藥一旦獲得FDA批准，將有上百萬的患者使用，因此風險和獲益的評估在NASH新藥研發中尤為重要。
一般來說，上市前的NASH藥物臨床試驗在第12到18個月之間評價組織學替代終點，這也是FDA所支持的做法。然而，肝臟炎症和纖維化的進展或逆轉變化比較緩慢，與疾病相關的組織學改變也是細微的，因此申辦方可能會考慮在2年以上評價組織學替代終點。臨床試驗應該設計對繼續應用隨機治療方案的患者進行跟蹤隨訪（研究藥物或安慰劑是雙盲設計），進一步評估加速獲批的藥物在上市後的臨床效果。這樣做可能會遇到一些挑戰，比如讓參加臨床試驗的患者再次籤署知情同意書，確保他們了解FDA加速獲批的藥物的有效性。加速獲批藥物的標籤需要有提示性語句，即該藥的臨床獲益尚未完全得到證明，這樣符合對患者、研究者和機構審查委員會的倫理要求，從而能在藥物得到加速批准後繼續進行隨機治療，並且最大程度地減少隨訪患者的脫落。
在新藥上市後的研究中，治療的臨床獲益會在非肝硬化NASH患者(2)，以及NASH肝硬化患者的治療指南中予以展示[11]。如果一個產品基於組織學療效終點而獲得加速審批，就需要4期臨床結局的研究來驗證療效。4期臨床試驗是隨機、雙盲、安慰劑對照的，通過觀察患者用藥後的效果來評估臨床結局。這些結局評估包括NASH進展引發的失代償事件、肝硬化進展的減緩、肝臟失代償事件的減少（靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等）、MELD評分的提升、死亡（全因死亡）和肝移植的減少。4期療效驗證研究的成功意味著申辦方開發的藥物可以獲得全面的上市批准。
申辦方需要認識到，當所有入組臨床試驗的患者接受標準化（SOC）治療時，會影響安慰劑應答率。這很可能在發達國家，文化差異可以影響到每一位安慰劑組患者對於NASH臨床試驗標準治療的反應和參與。研究顯示，許多安慰劑組患者也得到了組織學的改善[12]，即很多服用安慰劑的患者在替代終點上有好的表現。參加臨床試驗本身可以為NASH患者創造好的環境，使他們能接收到並且主動依從飲食的建議並開始鍛鍊，從而達到體重下降的效果。參與臨床試驗的過程可以導致安慰劑效應比預期高，而觀察藥物的差異卻低於預期值。因此，正如權威機構發布的指南所描述[13]，確保所有治療組SOC的均一性非常重要，在分析國際臨床研究中應該考慮SOC的不同（按地域或文化區域分層）。申辦方應該考慮到跨地區的SOC差異，適當加強3期研究力量以解決這些問題。
總 結
FDA在2018年12月頒布了關於非肝硬化NASH的指南，該指南對成功獲批的用於F2和F3期NASH新藥臨床試驗予以支持的觀點。3期研究可以通過肝組織學替代終點證明藥物的有效性和安全性，從而獲得加速批准，進一步在獲批後驗證藥物的臨床獲益。對於NASH相關的代償期肝硬化的臨床試驗，我們建議繼續使用以臨床結局的改善為基礎的傳統的審批流程。DHN願意與申辦方共同探討關於這部分群體的臨床試驗審批的其他可行方法。
NASH新藥上市的批准過程仍有局限性，例如目前缺乏除了肝穿以外的生物標記物作為替代終點。雖然肝臟組織學仍然是金標準，但肝穿病理的不足可以導致處於盲態的肝臟病理學家出現較為明顯的不一致。申辦方可以提供額外的措施，保證組織學終點是可靠和一致的，比如設立「評審委員會」，其中包括至少2名經過培訓的病理專家來評估肝穿病理。需要肝組織學作為終點的臨床試驗，研究的時長以及隨訪次數可能帶來很大的挑戰和負擔。儘管如此，設計良好和控制充分的臨床試驗是非常必要的，不僅為了評估療效更為了積累安全資料庫。考慮到批准用於NASH的藥物有可能成為患者終身治療，因此一定要確保對獲益和風險的評估是嚴謹周密的。研究發現安慰劑治療組患者達到組織學終點的成功率比預期高。這個結果是否與參加臨床試驗的過程有關並不清楚，然而，申辦方可能更希望明確在所有治療臂中實現標準化SOC操作。最後，NASH患者很多合併了其他併發症，NASH藥物可能會成為終生治療，因此臨床結局的試驗是非常有必要的，以驗證達到替代終點並獲得加速批准的藥物的臨床獲益。NASH合併纖維化是一種比較嚴重的疾病[14]，因此鼓勵申辦方在藥物研發的關鍵階段與DHN建立聯繫，並充分利用FDA的快速藥物開發計劃。
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