解開癌細胞「能量工廠」的百年（1921-2021）難題
關於癌細胞代謝的「沃伯格效應」自百年前被提出以來，科學家們提出了各種假設來進行解釋，但這些解釋均經不起時間的考驗。
據最新一期《科學》雜誌報導，美國免疫學家基於大量的基因和生化實驗提出了一種新解釋，改變了生物化學家普遍認為的代謝是細胞生長因子信令通路的次要條件的觀點。
2021年是一項基本發現的百年紀念，這項發現在每一本生物化學教科書中都有講授。
1921年，德國醫生奧託·瓦爾堡觀察到癌細胞以一種奇怪的低效方式從葡萄糖中獲取能量：癌細胞不用氧氣「燃燒」葡萄糖，而是像酵母一樣進行發酵。這種不依賴氧的過程發生得很快，但葡萄糖中的大部分能量沒有被利用。
多年來，人們提出各種各樣的假說解釋瓦氏效應，包括癌細胞具有線粒體缺陷，因此不能控制葡萄糖的燃燒，但這些解釋都經不起時間的考驗。現在，基於大量的基因和生物化學實驗，免疫學家Ming Li領導的斯隆—凱特琳研究所一支研究團隊給出了一個答案，將其歸結為瓦氏新陳代謝和強大的酶（PI3激酶）在細胞中活動之間的聯繫。「
PI3激酶是一個關鍵的信號分子，其功能幾乎像細胞代謝的總指揮。」Li說，「大多數耗能的細胞事件，包括細胞分裂，只有當PI3激酶發出信號時才會發生。」隨著細胞向瓦氏代謝轉移，PI3激酶的活性增加，進而增強了細胞分裂的「決心」。這類似於總司令的「擴音器」。這一發現修正了生物化學家普遍認為的觀點，即新陳代謝是細胞信號傳遞的次要環節。
他們還認為靶向代謝可能是阻止癌症生長的有效方法。該團隊研究了免疫細胞的瓦氏代謝——免疫細胞也依賴這種看似低效的代謝形式。當免疫細胞被警告存在感染時，一種被稱為T細胞的特定細胞從典型的需氧代謝形式轉變為瓦氏代謝，因為它們的數量不斷增加，並增強了抵抗感染的機制。
控制此轉變的關鍵「開關」是一種被稱為乳酸脫氫酶A(LDHA)的酶，該酶是響應PI3激酶信號傳導而成的。由於這種轉換，葡萄糖僅保持部分分解，並且細胞的胞質溶膠中會迅速產生稱為ATP的細胞能量。相反，當細胞使用氧燃燒葡萄糖時，部分分解的分子到達線粒體，並在那裡進一步分解，從而延遲生成ATP。團隊發現，在小鼠體內，缺乏LDHA的T細胞不能維持PI3激酶的活性，因此不能有效抵抗感染。這意味著這種代謝酶控制著細胞的信號活動。與其他激酶一樣，PI3激酶依賴ATP發揮作用。由於ATP是瓦氏代謝的淨產物，因此在瓦氏代謝和PI3激酶活性之間建立了一個正反饋迴路，確保PI3激酶的持續活性，從而確保了細胞分裂。至於為什麼激活的免疫細胞會優先採用這種代謝方式，Li懷疑這與細胞需要快速產生ATP來加速細胞分裂和對抗感染的機制有關。正反饋迴路確保了一旦這個程序啟動，就會一直持續到感染被根除。Li表示，PI3激酶是癌症中最活躍的信號途徑之一。與免疫細胞一樣，癌細胞可能利用瓦氏代謝來維持這種信號通路的活性，從而確保其持續生長和分裂。
這一發現為治療癌症提供了新的思路：通過阻止沃伯格代謝的「開關」，也就是LDHA的活性來抑制癌細胞的生長。相關論文信息：http://doi.org/10.1126/science.abb2683
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