近期，由中國卒中學會指南編寫組制定的《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》一文，發布在中國卒中雜誌，現整理如下，供廣大醫生參考學習。
非致殘性缺血性腦血管事件（NICE）及高危非致殘缺血性腦血管事件（HR-NICE）的定義及產生背景
1. 定義
NICE 指發病後未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件。包括以下 3 類人群：①短暫性腦缺血發作（TIA）；②輕型缺血性卒中（以下簡稱為輕型卒中）；③症狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。
存在下列情況之一者，視為 HR-NICE：①發病時間小於 24 h 的高危 TIA（ABCD2 ≥ 4 分）和輕型卒中；②急性多發性腦梗死；③顱內或顱外大動脈粥樣硬化性狹窄 ≥ 50%。
注意：①由於目前尚不統一，根據以往臨床研究結果，輕型卒中可定義為：A. 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分 ≤ 3 分；B.NIHSS 評分 ≤ 5 分；C. 改良 Rankin 量表（mRS）評分 ≤ 3 分中的任意一種。②症狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件定義為：發病時症狀重，但就診時症狀緩解為 TIA 或輕型卒中。③急性多發性腦梗死定義為計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）顯示 2 個及以上新發梗死病灶。
2. 產生背景
在病理生理上，TIA 和輕型卒中是一個連續動態演變的過程，因此早期區分兩者的意義並不重要。TIA 與輕型卒中有相似的流行病學特徵，表現為早期卒中復發風險高。TIA 與輕型卒中有明確的早期強化抗栓治療降低卒中復發風險的循證醫學證據。目前急性血管再通治療如靜脈溶栓治療和血管內機械取栓治療，往往將 NICE 人群（NIHSS 評分 ≤ 5）剔除在外。
3. HR-NICE 是我國卒中預防的最佳防控人群
我國是世界上卒中負擔最重的國家之一，HR-NICE 有龐大的人群基礎，根據基於社區人群的中國成人 TIA 流行病學研究，中國人口標化 TIA 患病率高達 2.4%，據此推算中國 TIA 現患人群數量高達 2390 萬。
中國國家卒中登記Ⅱ（CNSRⅡ）數據顯示，缺血性卒中比例為 85%，其中輕型卒中比例佔缺血性卒中人群 46.4%。考慮我國的經濟發展水平、人群健康素質及面臨的防治任務，應把 HR-NICE 作為最為重要的防治人群，也是目前腦血管病的最佳防控窗口人群。
推薦意見：
1. 建議將 TIA、輕型缺血性卒中和症狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件統稱為非致殘性缺血性卒中。將存在下列情況之一者，視為 HR-NICE：①發病時間小於 24 h 的高危 TIA（ABCD2 ≥ 4 分）和輕型缺血性卒中；②急性多發性腦梗死；③顱內或顱外大動脈粥樣硬化性狹窄 ≥ 50%。（Ⅱa 級推薦，C 級證據）
2. 鑑於 HR-NICE 早期卒中復發風險高，建議將 HR-NICE 早期防治作為國家卒中防控的重要窗口。醫護人員應重視 HR-NICE 人群的管理及防治。（Ⅱa 級推薦，C 級證據）
NICE 的早期風險評估及綜合幹預
1. NICE 的早期風險評估
多種因素能夠預測 NICE 的早期卒中復發風險，主要分為臨床預測因素、影像預測因素以及生物標誌物預測因素 3 類，以臨床及影像評估研究最為豐富。
臨床預測因素：NICE 的風險預測模型較多，如卒中預後評估工具（SPI）、Essen 卒中風險評分（ESRS）、Hankey 風險評分、LiLAC 風險評分、California 風險評分以及 ABCD 評分系統等。其中以 ABCD2 評分為代表的 ABCD 評分系統應用最為廣泛。ABCD2 評分能夠很好地預測非致殘性缺血性卒中的卒中發生風險，並在中國人群中得到驗證。
影像預測因素：研究表明，在建立於臨床症狀及病史基礎上的 ABCD2 預測模型中增加影像學指標可以大大提高預測效果，如果 NICE 出現新發腦梗死（特別是多發梗死），計算機斷層掃描血管造影術（CTA）和磁共振血管成像（MRA）檢查提示顱內外動脈狹窄或閉塞等，均提示患者卒中復發風險高。
生物標誌物預測因素：血中的某些分子標誌物水平升高，如超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、可溶性 CD40 配體（sCD40L）、脂蛋白相關磷脂酶 A2（Lp-PLA2）以及糖化白蛋白（GA）等也可預測卒中復發風險。
因此，對於 NICE 患者應儘早完成風險評估，評估手段應考慮醫療機構硬體條件，評估流程見圖 1。
圖1 NICE 評估流程圖
2. NICE 的早期綜合幹預
傳統觀點認為 TIA 和輕型卒中是「良性、可逆性腦缺血症候群」，復發風險低於完全性、致殘性卒中。然而，研究表明，TIA 患者早期發生卒中的風險很高，7 d 內的卒中風險為 4%～10%，90 d 卒中風險為 10%～20%（平均 11%），其中，ABCD2 評分 ≥ 4 分的高危患者 90 d 復發風險高達 14% 以上；輕型卒中 90 d 復發風險為 18%。
而急性卒中 90 d 內復發的風險為 2%～7%（平均為 4%），顯著低於 TIA 和輕型卒中患者。因此，TIA（特別是 ABCD2 評分 ≥ 4 分的高危人群）和輕型卒中是嚴重的、需緊急幹預的「卒中預警」事件，是最為重要的急症，同時也是二級預防的最佳時機。
研究顯示，對 NICE 進行早期幹預能夠顯著降低卒中復發風險。EXPRESS 研究表明，儘早積極幹預，可比延遲幹預顯著降低 TIA 和輕型卒中患者 90 d 卒中復發風險達 80%，並且與延遲幹預相比，早期幹預並沒有增加顱內出血或其他出血風險。另外，早期積極地強化幹預可顯著減少患者的住院天數、住院花費和 6 個月的致殘率。
SOS-TIA 研究中所有確診 TIA 或可能 TIA 患者均接受卒中預防項目，經過 24 h TIA 門診啟動緊急幹預，結果同樣顯著降低了卒中復發風險。英國 TIA 專病門診及其他研究也證實，門診早期診治，能夠大大降低 TIA 卒中復發風險。
推薦意見：
1. 建議對 NICE 患者進行早期系統評估，評估指標包括臨床、影像以及分子標誌物，評估手段應考慮醫療機構硬體條件。（Ⅱa 級推薦，B 級證據）
2. 建議對於 HR-NICE 患者建立綜合防治體系及專病管理模式，儘早期幹預治療。（Ⅱa 級推薦，B 級證據）
HR-NICE 的防治
1. 二級預防治療
EXPRESS 與 SOS-TIA 研究結果表明，對 HR-NICE 進行早期危險因素防治，可能降低早期的卒中復發風險。同時 TIA.org 登記研究也表明，長期指南指導下二級預防治療可以大大減少 HR-NICE 的卒中復發風險。具體的二級預防策略和缺血性腦血管病二級預防並無差異，詳見《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南 2014》。有一些特殊人群需個體化治療，本指南單獨列出如下。
（1）胰島素抵抗
研究表明，伴有胰島素抵抗患者的卒中發生風險顯著升高，且伴有胰島素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓後預後不良。最新公布的卒中胰島素抵抗幹預研究（IRIS）表明，對於伴有胰島素抵抗的非糖尿病缺血性卒中或 TIA 患者，糖尿病藥物吡格列酮較安慰劑更有可能降低其卒中或心肌梗死（MI）的風險。但該治療會出現體重增加、水腫以及需要手術或住院治療的骨折的風險，因此要個體化治療。
（2）頸動脈狹窄
目前，頸動脈內膜剝脫術（CEA）和頸動脈支架置入術（CAS）已成為症狀性頸動脈狹窄除內科藥物治療外的主要治療手段，並被指南推薦。對北美症狀性頸動脈內膜剝脫術試驗研究（NASCET）及歐洲頸動脈外科試驗研究（ECST）等研究結果的進一步分析發現，在 HR-NICE 患者發病後 2 周內早期施行 CEA 能夠顯著降低發病 30d 內的卒中風險及死亡率，且出血風險低。
而頸動脈血供重建內膜剝脫術對比支架置入術的隨機臨床試驗（CREST）提示 CEA 與 CAS 手術在治療症狀性頸動脈狹窄短期與長期療效相當，因此對於 HR-NICE 患者如有適應證，應提早行 CEA 或 CAS 手術。
推薦意見：
1. 對於伴有胰島素抵抗的非糖尿病 HR-NICE 患者可以根據個體化情況給予口服吡格列酮預防卒中復發，但要注意治療帶來的體重增加、水腫及骨折風險。（Ⅱa 級推薦，B 級證據）
2. 對於存在 CEA 或 CAS 的治療指徵的 HR-NICE 患者，如果無早期再通禁忌證，應在 2 周內進行手術。（Ⅱa 級推薦，B 級證據）
2. 抗栓治療
目前抗栓治療已經成為 TIA 和缺血性卒中的標準治療方案，由於以往二級預防指南已經詳細描述了抗栓治療的循證醫學證據，本文不再贅述，僅羅列 NICE 相關的循證醫學證據。
2.1 非心源性 HR-NICE 的抗血小板治療
阿司匹林+氯吡格雷
快速評估卒中和 TIA 以預防早期復發研究（FASTER）針對 NICE 人群探討了阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療和阿司匹林單藥治療，觀察並比較了 90d 的臨床預後情況。由於入組樣本量小，該研究未發現早期雙聯抗血小板治療降低卒中復發的絕對風險，但雙聯抗血小板治療組顱內出血風險未顯著增加。
氯吡格雷用於高危急性非致殘性腦血管事件人群研究（CHANCE）入組 5170 例發病時間在 24 h 內的非心源性 HR-NICE 患者。患者被隨機分配為兩組：①聯合應用氯吡格雷（首次 300 mg 負荷量，繼以 75 mg/d）與阿司匹林（75 mg/d）治療 21 d，之後單獨應用氯吡格雷（75 mg/d）至 90 d；②阿司匹林（75 mg/d）90 d。比較兩組 90 d 治療的有效性及安全性。
結果顯示，相對於阿司匹林單抗治療，雙抗治療能夠顯著減少 90 d 的卒中發生風險，未增加出血風險，且雙抗治療的獲益可持續一年，未出現心血管病雙抗治療中常見的氯吡格雷停藥後反跳現象。需要注意的是，CHANCE 方案並不針對心源性栓塞性 HR-NICE，且研究中排除了高危出血風險患者，故在實際應用中應權衡出血與獲益。
由於 CHANCE 研究納入的受試對象全部為中國人群，因此雙抗應用的全球化推廣仍受到質疑，仍在美國進行中的新發 TIA 和輕型卒中血小板抑制研究（POINT）與 CHANCE 研究設計類似，但在入組患者方面與 CHANCE 研究略有不同，其使用的氯吡格雷的負荷劑量更高，患者發病時間在 12 h 以內，而不是 24 h，且入組人群均為西方人群。
POINT 研究將在西方人群中驗證雙抗治療是否有效。最新薈萃分析指出，雙抗治療的獲益可擴大至發病 3 d 的缺血性卒中患者，並可擴大到西方人群，但仍需等待 POINT 研究結果。
目前，大量系統分析表明，短程阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療 TIA 及卒中相對於單聯抗血小板治療的療效顯著且不增加出血風險。
新型抗血小板藥
替格瑞洛對比阿司匹林治療急性卒中/TIA 預後研究（SOCRATES）針對 HR-NICE 人群，探討了替卡格雷單藥對比阿司匹林單藥治療的有效性及安全性。結果顯示，儘管替卡格雷對比阿司匹林能夠降低缺血性卒中事件，但主要臨床終點（卒中、MI 和死亡）兩種治療方式差異均無顯著性。但替卡格雷對比阿司匹林並不增加出血風險。
抗凝治療
華法林-阿司匹林治療症狀性顱內動脈狹窄研究（WASID）以伴有症狀性顱內動脈狹窄的 NICE 患者為主要研究對象，結果提示與阿司匹林相比，在伴有顱內動脈狹窄的輕型卒中或 TIA 患者中應用中等強度華法林的不良事件發生率更高，安全性不及阿司匹林。
主動脈弓相關卒中風險研究（ARCH）針對伴有主動脈粥樣硬化斑塊（存在大於 4 mm 的主動脈弓斑塊而無其他明確血栓來源）的 NICE 人群，比較了阿司匹林聯合氯吡格雷治療和華法林單獨治療 [維持國際標準化比值（INR）2～3 之間] 對聯合血管性事件（腦梗死、MI、血管性死亡及顱內出血）的預防作用。
由於樣本量不足，兩種治療方案中主要終點事件發生率差異無顯著性。但相對於華法林抗凝治療，雙聯抗血小板治療有增加獲益的趨勢，且減少血管源性死亡。兩種治療下出血風險一致，差異無顯著性，仍需進一步研究。
推薦意見：
1. 對於非心源性 NICE 患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防卒中復發及其他心血管事件的發生。（Ⅰ級推薦，A 級證據）
2. 發病在 24 h 內的非心源性 HR-NICE 患者，應儘早給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療 21 d（氯吡格雷首日負荷量 300 mg），隨後氯吡格雷單藥治療（75 mg/d），總療程為 90 d。（Ⅰ級推薦，A 級證據）
3. 對於伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據的 NICE 患者，口服抗凝藥物與阿司匹林聯合氯吡格雷藥物治療效果的比較尚無肯定結論。（Ⅱa 級推薦，B 級證據）
2.2 心源性 HR-NICE 的抗凝治療
心源性腦栓塞是心房顫動的重要併發症。研究表明，心房顫動患者口服華法林抗凝治療能有效預防缺血性卒中，使卒中發生風險下降 60% 以上。因此，若無禁忌證，理論上所有發生過卒中事件的心房顫動患者都需要長期口服抗凝藥物治療，但在臨床實踐中，心房顫動患者的華法林使用卻存在嚴重不足。
針對心源性（伴有非瓣膜性心房顫動）HR-NICE 人群的二級預防抗凝治療研究較少。歐洲心房顫動試驗（EAFT）指出，與安慰劑相比，華法林能明顯降低 HR-NICE 的聯合終點事件（血管性死亡、MI、卒中或系統性栓塞），年卒中風險從 12% 降低至 4%。
推薦意見：
對伴有非瓣膜性心房顫動的 HR-NICE 患者，推薦使用適當劑量的華法林口服抗凝治療，預防再發的血栓栓塞事件。華法林的目標劑量是維持 INR 在 2.0～3.0。（Ⅰ級推薦，A 級證據）
3. 溶栓治療
患者病情輕微而排除在阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療之外的缺血性卒中患者中，約 30% 預後不良，提示應重視對該類患者的評估和關注，以篩查可能從溶栓獲益的患者。
針對 NICE 人群進行溶栓治療的研究很少，替奈普酶治療動脈閉塞的輕型卒中（TEMPO-1）研究 納入 50 例 CTA 顯示顱內動脈閉塞的輕型卒中患者，分別給予替奈普酶 0.1 mg/kg 和 0.25 mg/kg 治療。主要終點事件為症狀性顱內外出血、嚴重的口舌水腫以及溶栓相關低血壓。次要終點事件為完全和部分性血管再通、90 d 神經和功能結局以及復發事件（卒中進展或卒中復發）。結果顯示替奈普酶治療顱內動脈閉塞的輕型卒中患者安全有效。因此，TEMPO-2 研究也已經啟動。
一些回顧性研究也探討了 NICE 溶栓治療的有效性及安全性。美國國立神經病學與卒中研究所 rt-PA 卒中研究（NINDS）的一篇回顧性分析中，以 5 種不同輕型卒中患者定義來比較溶栓組與安慰劑組患者，同安慰劑組相比，溶栓組均顯示能從 rt-PA 靜脈溶栓中獲益的趨勢，而溶栓組 36 h 內症狀性顱內出血的發生率為 0.5%～4.0%（安慰劑組均為 0），但由於各組的例數均較少，差異均無顯著性。
NINDS 研究的另一項回顧性分析顯示，選擇基線 NIHSS 評分 ≤ 5 分者作為輕型卒中患者進行比較分析，僅 58 例（42 例溶栓，16 例安慰劑）入選，未能顯示兩組的治療結局差異有顯著性，溶栓組有 1 例症狀性顱內出血（sICH）（2.4%），安慰劑組無 sICH。
國際卒中試驗-3（IST-3）回顧性分析選取發病 3 h 內、基線 NIHSS 評分 ≤ 5 分的標準溶栓組和安慰劑組的患者進行比較分析，以探討輕型卒中患者是否能從 rt-PA 靜脈溶栓中獲益。結果顯示：共 106 例患者入選（溶栓組 55 例，安慰劑對照組 51 例），溶栓組存活和生活自理 [定義為牛津殘障評分（OHS）0～2 分] 的比例顯著高於安慰劑組（84%vs 65%），但結局良好（定義為 OHS 0～1 分）的比例兩組無顯著差別（60% vs 51%）。溶栓組無患者發生症狀性顱內出血。
通過對美國 GWTG 登記資料庫進行分析，在 2010 年 5 月-2012 年 10 月的數據中共有 5910 例發病 4.5 h 內到院接受 tPA 靜脈溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS 評分 ≤ 5 分），結果顯示，症狀性顱內出血發生率為 1.8%，威脅生命或嚴重的系統性出血的發生率為 0.2%，死亡率也很低，為 1.3%，但是在出院時，仍有 30.3% 的患者不能獨立行走，29.4% 的患者不能直接回家。高齡、非洲裔、糖尿病及 NIHSS 評分較高的患者相對短期結局更差。
另一個多中心的卒中登記資料庫回顧分析，選擇發病 4.5 h 內且 NIHSS 評分 ≤ 5 分的急性缺血性卒中患者，根據是否接受了 tPA 靜脈溶栓分為兩組，並校正了兩組的基線差異。結果共入選了 1386 例患者，其中 194 例進行了靜脈溶栓。溶栓治療組卒中後 3 個月 mRS 0～1 分的比例顯著高於未溶栓組，溶栓組症狀性顱內動脈出血的發生率也非顯著性地高於未溶栓組。
一項挪威單中心研究和一項澳大利亞的大型註冊研究均表明溶栓治療可為輕度急性缺血性卒中（NIHSS 評分 ≤ 5 分）患者帶來獲益。
目前缺乏針對輕型卒中的溶栓治療隨機對照研究，在進行中的大規模的隨機對照研究包括：①阿替普酶治療輕型卒中的有效性及安全性研究（PRISMS）。該研究自 2014 年 5 月開始，計劃研究例數為 948 例輕型卒中患者（NIHSS 評分 ≤ 5 分），目前仍在進行中，預計 2018 年 8 月完成全部病例入組及隨訪；②TEMPO-2 研究是 TEMPO-1 的延續，目前仍在進行中，預計 2021 年完成全部病例入組及隨訪。
推薦意見：
1. 鑑於既往大量隨機對照研究將 NICE 人群排除，因此缺乏 NICE 人群溶栓治療循證醫學證據，但 NICE 患者不應被靜脈溶栓治療排除，因為上述患者可能從靜脈溶栓中獲益。（Ⅱa 級推薦；C 級證據）
2. 發病 3～4.5 h，症狀持續在 30 min 以上者，應儘早啟動溶栓評估，權衡風險與獲益以判斷是否行靜脈溶栓治療。（Ⅱa 級推薦；C 級證據）
3. 對於 NICE 人群最佳溶栓獲益人群的確定，仍需大型臨床研究加以證實。（Ⅱa 級推薦；C 級證據）
文章作者：王伊龍，趙性泉，劉新峰，曾進勝，許予明，趙鋼，徐安定，樊東升，陳康寧，何俐，彭斌，董強，黃家星，劉亞傑，帥傑，羅本燕，汪昕，繆中榮，劉麗萍，王春雪，荊京，王擁軍，代表中國卒中學會指南編寫組
本文來自：《中國卒中雜誌》，2016,11：481-491，感謝授權。