一個周六早晨,在一艘漂浮在加利福尼亞灣的漁船甲板上,Raymond Schinazi唱起了歌。魚沒有咬鉤,但這位來自美國亞特蘭大市埃默裡大學的65歲有機化學家,高興地看著遠處噴水的座頭鯨。在數小時沒有釣到大魚後,他說:「有許多海,有許多魚。你必須是一個樂觀的人。」而這艘船的名字就是「沒什麼大不了」。
實際上,鮮有學術科學家像Schinazi一樣在大交易中獲益匪淺。他致力於能干預病毒複製的核苷酸和核苷酸藥物研究。兩年前,Schinazi從C型肝炎藥索非布韋片交易中收入4.4億美元。2005年,他幫助研發的抗愛滋病病毒(HIV)藥物FTC為埃默裡大學賺了5.4億美元,其中Schinazi 獲得7100萬美元。
埃默裡大學和Schinazi還從能治療HIV 和B型肝炎的藥物3TC賺得更多金錢。Schinazi還參與了其他兩種上市藥物的研發。他擁有90多項專利,並且最近參與成立了一家公司,Schinazi表示將繼續研發更多治療B肝和C肝的藥物。
這個身材強壯的男人坦率、熱情,就像一個強磁場。朋友和同事將他稱為天才、巨星和超級英雄。埃默裡大學羅林斯公共衛生學院院長James Curran提到:「他是一個非常可靠的學術研究人員,是無比優秀的企業家。」
但Schinazi前商業夥伴、阿特亞製藥公司負責人Jean-Pierre Sommadossi表示,Schinazi「並未參與」索非布韋片的實際研發工作,除了設立發明它的這家公司。另外,曾與Schinazi合作發表過100多篇論文的喬治亞大學藥用化學家David Chu也與他斷絕了關係。持久的訴訟影響了Schinazi的專利和金融決策。當吉利德公司將索非布韋片定價為1000美元一片時,一篇新聞稿將其稱為「製藥模範的貪婪」,這讓他遭受了間接損害。
目前,Schinazi主要定居在亞特蘭大,他在聖何塞擁有一個奢華的海景房,偶爾乘坐私人飛機出行,但他並未對自己的財富感到不安。「我挽救生命。如果我是這樣賺錢,有什麼錯?」面對諸多指責,Schinazi說,「當你非常成功,人們也會非常嫉妒。」
坎坷童年
出海捕魚的前一天晚上,Schinazi驅車30分鐘來到卡波聖盧卡斯,出席一個猶太人集會。他坐在20多個男性中間,這些人是來自世界各地的流亡者。但提到從埃及外逃的猶太人時,Schinazi說:「我曾住在那裡。經歷了真實的『出埃及記』。」
1950年,Schinazi出生於埃及亞歷山大港,他的父親從事進出口貿易工作。Schinazi就讀於一所英國私立學校。「在他9、10歲時,我曾問他將來想幹什麼?」他的兒時夥伴Yves Salama說,「他說,『我想成為科學家,我將會治癒癌症』。」
Salama提到,自己和Schinazi都是「自由放養的孩子」,他們會使用空氣槍打陶罐,或用火藥製作錫紙炸彈。但Schinazi的快樂兒童時代結束於1962年——當全家度假回來時,他們發現房子被封,銀行帳戶被凍結。當時政府推動放逐猶太人。「所有東西都被剝奪了。」Schinazi說,全家只能搬到旅館。
1964年,身無分文的Schinazi一家乘船來到義大利那不勒斯,他們只能暫住在難民營。最終,英格蘭的一所針對猶太孩子的精英寄宿學校接收了Schinazi。之後,他考入巴斯大學,並最終獲得化學博士學位。
在巴斯,他見到了自己的舅舅、兒科醫生André Nahmias。Nahmias是埃默裡大學著名的皰疹病毒研究者,他幫助Schinazi在耶魯大學化學家、「抗病毒藥物之父」William Prusoff的實驗室獲得了博士後職位。Prusoff合成了首個進入臨床的抗病毒藥物皰疹淨,該藥能夠治療眼部皰疹感染。這種藥物就是一種合成核苷。
核苷是形成DNA和RNA的核苷酸的化學前體。當病毒進行自我複製時,它們會將核苷酸串聯起來。化學修飾能創造這些建構模塊有缺陷的類似物。病毒將這些類似物吸收到正在發育的核苷酸鏈中,但通常不能添加新的連結,這會擾亂遺傳物質的產生,並使病毒複製因異常而終止。
核苷酸類似物通常形成極壞的藥物:分子高度帶電並難以進入細胞。如果進入人體DNA或RNA,核苷類似物會產生極大毒性。在1976年Schinazi加入Prusoff實驗室時,許多藥物研發者對這種合成物避之不及。
在與Prusoff研究核苷類似物3年後,Schinazi來到埃默裡大學,跟隨舅舅學習病毒和免疫學。「我希望能拯救世界。」他相信自己對化學的態度會對他有所幫助。「我看到結構,它們會告訴我一些事情。這是一種語言。」他說。
昔日小人物
上世紀80年代初期,Brendan Larder遇到了Schinazi。當時,Larder在出席一個英國牛津大學舉行的皰疹病毒學會議,並在街上散步。Larder回憶道:「一輛車在路邊停了下來,窗玻璃被搖了下來,一個聲音說,『上來』。」Schinazi知道Larder正在研究阿昔洛韋——寶來惠康基金研發的皰疹治療藥物,並希望與他交流經驗。Larder說,那時,Schinazi「並不十分著名」。
Larder在2014年12月舉行的HIV DART會議上對記者回憶了之前的過往。該會議是Schinazi聯合組織的HIV藥物研發會議,兩年舉行一次。許多會議參加者穿著彩色的會議T恤。「如果你問許多人為何來這裡,他們會說:『因為Ray讓我來』。」Larder說:「這是一種將朋友聚在一起的方法。愛他的人比恨他的人多。」
Schinazi頒發給David Barry「DART成就獎」。已故的Barry幫助研發了首個抗HIV藥物AZT。但Schinazi未提及他們之間的複雜故事。「David Barry曾是我的死敵。」Schinazi說。
1986年,Schinazi合成了AZT,並將它給了當時供職於阿拉巴馬州大學的藥理學家Sommadossi。Sommadossi發現它對骨髓細胞存在毒副作用。Schinazi提到,Barry擔心這會影響美國食品藥品監督管理局(FDA)對AZT的審批,因此駁回了這些結論,並斷言這歸因於化合物中存在雜質。
「他是個大人物,而我什麼也不是。」Schinazi說,「他恨我。」很快,人體試驗發現了藥物毒性,但FDA仍在1987年3月批准了該藥物。同年,Schinazi幫助Prusoff的實驗室研發出另一種能對抗HIV的核苷類似物d4T。這讓Schinazi躋身相關領域高層。
天生企業家
1989年,他聽聞一家加拿大生物技術公司(BioChem)開發出一種潛在藥物—— 一種包含鏡像「對映異構物」混合物的合成核苷。由於對映異構物有不同的能量和毒性,Schinazi看到了機會。他找到了埃默裡大學化學家Dennis Liotta,共同研究能否分類對映異構物。「我是一個非常優秀的化學家,而Ray擁有病毒學背景,這是一個強強聯合。」Liotta說。
在Liotta的一位博士後的幫助下,該研究小組發現一個化學反應能有效地分隔對映異構物。結果發現,左側的對映體3TC更有效力,之後,他們合成了包含一個氟原子的關係更加密切的化合物FTC。後續研究顯示,該藥物還能對抗B型肝炎病毒。Schinazi遊說埃默裡大學對該化合物申請了專利。「他是天生的企業家。我認為他對金錢很敏感。」Liotta說。
1993年,Larder領導的惠康研究小組發現3TC和FTC有不尋常的試管效果:發生突變的和對這些藥物出現耐藥性的HIV開始對AZT更敏感。這種協同作用意味著AZT的毒性降低,這也給了3TC和FTC新的存在理由。新聯合療法已近在眼前。
第二年,製藥巨頭葛蘭素公司加盟惠康,同時,Barry和許多同事跳槽到了三角製藥。他們開始與Schinazi、Liotta和Chu進行合作。「或許Barry與Ray合作是因為他的敵人變成了葛蘭素公司。」Larder說。
但3TC和FTC不同尋常的協同特性帶來了訴訟糾紛。埃默裡大學起訴葛蘭素公司和BioChem侵犯了其3TC專利。案件最終全部解決,這也變成Schinazi、Liotta和埃默裡大學的機會。
但三角製藥藥物研發進展緩慢,挫敗了Schinazi,於是,他和Sommadossi於1998年成立了兩家新製藥公司,致力於核苷類似物研究。「他們對我們的化合物不感興趣,我已經看到自己的技術將被束之高閣。」Schinazi說。
1998年,Schinazi心臟病發作。「壓力太大,超過30年沒有休假,身處戰壕之中,寫報告申請經費,試著生存下去。我的工作過於辛苦。」他說。儘管如此,Schinazi、Sommadossi和其他一些研究人員在那一年啟動了HIV DART會議,原因是北美的主要愛滋病年會再三駁回了他們的許多意見。
現在,可比韋和三協唯等流行的抗HIV藥物都包含3TC或FTC。埃默裡大學預計,約94%的感染者在使用Schinazi幫助研發的藥物。這些藥物讓Schinazi變得富裕。「許多人喜歡我的藥,我也獲得了好的聲譽。」Schinazi說。(張章)