突觸相關基因組的破壞性罕見突變對中國精神分裂症患者短程抗精神病藥物反應性的影響

來源： SCH通訊

研究重要性：本研究揭示了抗精神病藥物的治療反應的個體差異的內在機制。

研究目的：發現與短程抗精神病藥物療效相關且有罕見突變的基因/基因組。

究設計：

本研究是一個多中心開放性隨機臨床研究，研究時間是從2010年7月6日到2011年12月31日，研究共募集了3023名中國漢族精神分裂症患者（PANSS量表評分大於等於60分），這些患者之後都接受了為期6周的抗精神病藥物治療，藥物的種類是從5種非典型和2種典型抗精神病藥物中隨機選擇的。一共有316名患者接受了全外顯子測序（WES），這些患者按照6周治療後PANSS評分的下降率分為治療反應佳組（n=156）、無治療反應組（n=160）。之後我們又在另一個含1920患者的獨立樣本做靶向測序進行驗證。數據分析在2016年5月15日至2017年5月1日進行。設計流程圖見圖1。

主要指標和方法：

研究根據PANSS評分相對基線的變化評價6周藥物療效，評分降低率的分布見圖2。篩選出治療反應極端好和極端差的患者，做全外顯子測序；根據測序結果選擇可能相關的基因亞組，在獨立的樣本中進行靶向測序來驗證。

（1）基於基因的關聯分析：對於常見變異檢測，我們進行單核苷酸變異（SNV）關聯分析；對於罕見變異，我們分析多種非同義變異（nonsynonymous variants）的混合效應，我們認為次要等位基因頻率（MAF）小於0.01是具有破壞性的。我們選擇至少含有2個罕見破壞性變異的基因做與藥物療效的相關性分析。我們首先分析了罕見突變數量在治療反應佳組和無治療反應組是否有差異，之後進行優化序列的核相關性檢測（the optimized sequence kernel association test）囊括協變量。

（2）基於基因組的關聯分析：在不同資料庫（KEGG，Reactome，MGI）中篩選出與突觸活動（異常突觸可塑性和突觸傳遞）相關的基因組，一共有79組。同樣我們認為MAF小於0.01是有破壞性的突變，篩選有破壞性突變的基因組，將突變量與藥效做關聯分析。

（3）在獨立樣本中驗證：我們針對78個候選基因做靶向測序驗證。同樣我們認為MAF小於0.01是有破壞性的突變。

結果：

在3023名患者中，有1549名女性和1474名男性，分別佔51.24%和48.8%；平均年齡為31.2±7.9歲。在質控篩選之後，其中2336人（77.3%）可做基因分析，分別有316人（10.5%）做全外顯子測序（人口統計學資料見表1）和1930人（63.5%）做靶向測序重複驗證。在外顯子測序階段，我們沒有發現單個基因的罕見破壞突變與藥物療效的關係，然而我們發現了兩個基因組富於罕見破壞性突變，分別是NMDA介導的突觸電流降低和AMPA介導的突觸電流降低，這說明這兩個基因組和抗精神病藥物療效相關。NMDA介導的突觸電流降低的基因組在後續的獨立樣本做了靶向測序驗證，驗證結果證明該基因組的罕見破壞性突變與人群結構無關（見表2）。另外，研究中使用不同種類的抗精神病藥物的療效沒有顯著差異。

結論：

穀氨酸能/NMDA神經傳遞的基因多態性與抗精神病藥物的療效有關；全外顯子測序對藥物基因組學中罕見基因突變可能有用。

原文索引：

Wang Q, Man Wu H, Yue W, Yan H, Zhang Y, Tan L, Deng W, Chen Q, Yang G, Lu T, Wang L, Zhang F, Yang J, Li K, Lv L, Tan Q, Zhang H, Ma X, Yang F, Li L, Wang C, Ma X, Zhao L, Ren H, Yu H, Wang Y, Hu X, Zhang D, Sham P, Li T; Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium. Effect of Damaging Rare Mutations in Synapse-Related Gene Sets on Response to Short-term Antipsychotic Medication in Chinese Patients With Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2018 Dec 1;75(12):1261-1269. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.3039. Erratum in: JAMA Psychiatry. 2019 Jan 16;: PMID: 30422257; PMCID: PMC6583032.