Nature communication:E3連接酶抑制ERK維持小鼠胚胎幹細胞乾性

2020-11-27 生物谷

2015年6月4日訊 /生物谷BIOON/ --近日，中國科學技術大學吳緬教授帶領的研究團隊在國際學術期刊Nature Communication在線發表了一項最新研究進展，他們發現一種E3泛素連接酶在維持小鼠胚胎幹細胞方面具有重要作用。

 

胚胎幹細胞來源於囊胚的內細胞群，能夠進行自我更新同時具有多能性，具有分化成所有類型細胞的能力。胚胎幹細胞的強大分化能力廣泛應用在發育過程研究及細胞治療開發等重要用途上。因此，了解胚胎幹細胞多能性調節機制對於開發胚胎幹細胞應用潛能，推動相關研究進展具有重要意義。目前越來越多的證據表明胚胎幹細胞的多能性受到外部因子和內部因子的共同調控，但其中的機制仍未完全得到解答。

 

在該項研究中，研究人員發現E3泛素連接酶March5在維持小鼠胚胎幹細胞多能性方面發揮重要作用。他們在小鼠胚胎幹細胞中敲低March5，會導致mESC從未分化的多能性狀態向分化狀態轉變，隨後，他們對其中的機制進行了進一步研究。

 

March5是轉錄因子KLF4的一個靶向基因，其能夠催化Prkar1a發生K63連接的多泛素化，而Prkar1a是PKA的一個負向調節亞基，Prkar1a在發生多泛素化後會激活PKA，從而抑制Raf/MEK/ERK信號途徑。進一步研究發現March5能夠替代一種MEK/ERK抑制劑在無血清培養條件下維持mESC多能幹性。除此之外，March5還能部分替代KLF4在體細胞重編程中發揮的作用。

 

綜上所述，這項研究揭示了KLF4-March5-PKA-ERK信號途徑在維持小鼠胚胎幹細胞乾性方面的重要作用，對於了解胚胎幹細胞乾性維持機制，開發胚胎幹細胞應用潛能具有重要意義。（生物谷Bioon.com）

 

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Mitochondrial E3 ligase March5 maintains stemness of mouse ES cells via suppression of ERK signalling

 

Hao Gu,Qidong Li,Shan Huang,Weiguang Lu,Fangyuan Cheng,Ping Gao,Chen Wang,Lin Miao,Yide Mei & Mian Wu

 

Embryonic stem cells (ESCs) possess pluripotency, which is the capacity of cells to differentiate into all lineages of the mature organism. Increasing evidence suggests that the pluripotent state of ESCs is regulated by a combination of extrinsic and intrinsic factors. The underlying mechanisms, however, are not completely understood. Here, we show that March5, an E3 ubiquitin ligase, is involved in maintaining mouse-ESC (mESC) pluripotency. Knockdown of March5 in mESCs led to differentiation from naive pluripotency. Mechanistically, as a transcriptional target of Klf4, March5 catalyses K63-linked polyubiquitination of Prkar1a, a negative regulatory subunit of PKA, to activate PKA, thereby inhibiting the Raf/MEK/ERK pathway. Moreover, March5 is able to replace a MEK/ERK inhibitor to maintain mESC pluripotency under serum-free culture conditions. In addition, March5 can partially replace the use of Klf4 for somatic cell reprogramming. Collectively, our study uncovers a role for the Klf4-March5-PKA-ERK pathway in maintaining the stemness properties of mESCs.

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