綜述：肝功能評價體系現狀和研究進展
2017-08-02 來源：中國肝臟病雜誌（電子版）
作者：王銘 唐紅（四川大學華西醫院 感染性疾病中心）
近年來，精準醫療及個體化治療的概念越來越受到臨床醫生的推崇。肝臟具有強大的儲備代償及再生能力。除外傳統的血清生物化學指標及在此基礎上建立的綜合評分模型，完整的肝臟功能評估還應包括肝臟儲備功能、功能性肝臟體積和肝臟再生能力等。本文現就目前臨床中的常用肝功能評價方法及進展進行綜述。
1 傳統肝功能血清生物化學指標
血清生物化學指標是目前臨床上最常用的評價肝功能的指標，可反映肝臟的合成代謝、肝細胞有無受損及嚴重程度、肝臟的分泌排洩及解毒功能等。由於肝功能的複雜性，單一的血清生物化學指標對肝臟疾病的評價具有一定局限性。臨床中常用的生物化學指標如下。
1.1 膽紅素
膽紅素是膽色素的一種，是體內鐵卟啉化合物的主要代謝產物。血清膽紅素水平反映了肝細胞通過肝臟網狀內皮系統對膽紅素進行攝取、結合和排洩的能力。當肝細胞受損時，肝臟對膽紅素的處理能力下降，血膽紅素水平升高。除了原發性肝臟病變，肝前的病理生理改變（溶血）或肝後阻塞（外科性膽管梗阻）等同樣可引起血膽紅素水平升高。在特殊疾病背景下，肝內肝外因素同時存在，導致血清膽紅素水平的異常，這需要臨床醫生結合實際情況進行鑑別。
1.2 血清氨基轉移酶
常用的氨基轉移酶有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）。ALT及AST的升高通常反映肝臟疾病的活動性，診斷肝細胞損害的敏感性較高，通常可先於臨床症狀出現指標異常，但隨著肝損傷程度的加重，肝細胞大量壞死，氨基轉移酶耗竭，反而在重症肝病階段出現氨基轉移酶下降的現象，其升高水平並不能準確反映肝臟疾病的嚴重程度及評價預後。總的說來，氨基轉移酶是反映肝細胞損害的敏感指標，但不能用於準確評價肝功能損傷程度。
1.3 血清白蛋白
血清白蛋白僅由肝臟合成，半衰期為20天，可反映肝臟在一定時間段內合成功能的狀態。當肝細胞出現大量壞死，剩餘功能不能完全代償時，可出現白蛋白水平下降。此外，血清白蛋白水平還受個體營養狀態及醫源性治療因素的影響。因此，在醫療實踐中，血清白蛋白僅能部分反映肝臟的合成能力。
1.4 凝血酶原時間
凝血酶原時間（PT）是外源性凝血系統最常用的篩選試驗，與肝臟合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平及生物學活性相關。當出現嚴重肝實質細胞損害時，可導致凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的合成障礙及生物學活性下降，從而導致凝血酶原時間延長。PT有4種實驗室報告方式：秒、凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原時間比率（PTR）和國際標準化比率（INR）。PT檢測結果受抗凝劑與檢測試劑盒、儀器校正和實驗室技術、標本採集及保存等諸多因素的影響，實驗室內部以及不同實驗室間檢測結果差異較大。在PT的4種實驗室報告形式中，PTA與INR是最常用的評價指標。在國際上通常將INR ＞ 1.5作為肝衰竭診斷標準之一，而在國內則更多將PTA＜40%作為公認的肝衰竭診斷界限。
1.5 ALP和GGT
鹼性磷酸酶（ALP）主要存在於肝臟的毛細膽管、骨、腎和胎盤中；γ-穀氨醯轉肽酶（GGT）主要存在於肝、胰、脾、腎、心、腦等細胞膜上。當存在肝實質損害或毛細膽管到膽總管開口任何層面的膽汁淤積或膽道梗阻時均可導致ALP和GGT升高。
2 肝功能模型
肝臟是身體內以代謝功能為主的器官，任何單一的指標都難以全面反映其功能狀態，因而在長期的臨床實踐中建立了不同的多個指標聯合的肝功能評估及預後模型，比較有代表性的包括Child-Pugh分級（CTP）、終末期肝病預後模型（MELD）、英國愛丁堡大學皇家學院標準、Yale模型、Europe模型以及Mayo模型，其中最具有代表性的為CTP分級及MELD評分。
2.1 CTP分級
CTP分級評分是由Child和Turcotte創立，Pugh予以完善形成的，是對肝性腦病、腹腔積液、總膽紅素、凝血功能及白蛋白5個指標的分段賦值及累計評分。CTP分級評分的相關指標為均常規檢查項目，數據易得，計算方便，廣泛應用於肝硬化患者預後、肝葉切除及肝臟介入術術前評估及預後預測。但在臨床應用過程中，CTP分級評分也有一定局限性：①CTP分級評分中使用了腹腔積液和肝性腦病等主觀性較大且易受人為因素影響的指標；②CTP分級評分對病情的評價存在非連續性，在同一分級內的患者，病情嚴重程度可能差別較大；③CTP分級評分中並未納入肝腎症候群、消化道出血和嚴重感染等可能直接危及生命的肝病併發症指標，對該部分患者的病情評價存在嚴重偏倚；④CTP分級評分狹窄，存在「地板」「天花板」效應，特別是對重症患者的區分存在困難。
2.2 MELD及其衍生評分模型
MELD評分是由Kamath等於2000年創立的判斷終末期肝病的評分模型。與CTP分級評分相比，MELD評分對終末期肝病患者3個月生存率的判斷較為準確。MELD評分的計算採用了對數方式，減輕了極端數據的影響。MELD評分的主要指標均為客觀的實驗室數據，唯一的主觀指標是病因，在去除後，對MELD評分的預測能力並無顯著影響。但MELD評分亦存在一定的局限性：①血清膽紅素、肌酐和INR受患者疾病狀態，如感染、維生素K缺乏及利尿藥物治療等因素的影響；②MELD評分未包括任何臨床症狀的判斷以及肝硬化門脈高壓症的致命併發症等因素，因而在一些情況下並不能全面反映肝臟的實際損傷程度。除了MELD-Na評分模型外，近10年來，MELD評分還衍生出了連續性MELD評分、MELD加權評分以及終末期肝病模型評分與血鈉比值（MESO指數）等模型。在對肝硬化肝功能衰竭患者短期預後的判斷中，MELD及MELD-Na仍然具有較高的準確性，MELD加權評分和MESO指數也具有一定的應用價值，但需要進一步研究。
2.3 裡爾模型
裡爾模型（Lille model）是由法國裡爾大學的Louvet等通過前瞻性研究320例嚴重酒精性肝病患者使用激素治療前後的臨床療效而建立的關於嚴重酒精性肝病患者的生存預後模型。該模型納入了6個可重複指標：年齡、腎功能、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間以及治療7天後膽紅素的動態變化。其對嚴重酒精性肝病患者6個月生存預後的判斷具有較高的特異性和敏感性，ROC曲線下的AUC值顯著高於傳統的MELD評分和CTP評分。但目前關於裡爾模型的研究多集中在酒精性肝病的功能評價及預後判斷上，是否可廣泛應用於其他病因基礎上的終末期肝病評價仍有待進一步研究。
3 肝臟儲備功能的量化評估方法
3.1 吲哚菁綠清除試驗
以吲哚菁綠（ICG）清除試驗為代表的肝臟儲備功能量化評估方法主要是指在一定時間內，通過分析肝功能特定指示物在受試者體內的動態變化而開展的檢驗。ICG清除試驗是目前應用最廣泛的肝臟儲備功能動態檢驗手段。ICG化學名為吲哚菁綠，無毒，有特定的光吸收峰，便於光學測定。靜脈注入後，全部選擇性地被肝細胞攝取，並直接以游離形式由肝細胞分泌至膽汁，ICG的排洩的速度可直接反映肝細胞總量或肝實質的生物學功能總量。血液中的ICG濃度與時間呈反比例關係，連續測定ICG濃度可繪製濃度-時間曲線。ICG清除試驗以15分血液中ICG滯留比例（ICG-R15）、血漿ICG清除率（ICG-K）和有效肝血流量（EHBF）等作為衡量指標，量化評估剩餘功能性肝細胞量的多少，反映肝臟有效儲備功能狀態。
3.2 其他肝儲備功能的定量檢查
包括動脈血酮體比、利多卡因代謝試驗、氨基比林清除試驗及糖耐量試驗等，但由於對肝臟儲備功能評估的臨床價值尚未獲得統一意見，或因其檢測方法繁瑣，尚未能在臨床上常規應用。
4 功能性肝臟體積測定技術
隨著計算機技術的發展，利用影像學技術可以較為準確地計算出肝臟功能性體積。
4.1 計算機斷層掃描技術
計算機斷層掃描（CT）的主要方式包括CT灌注成像及CT肝容積測量技術。Tong等的研究中，以CT測量的肝臟體積與標準肝臟體積之比反映肝臟體積在急性肝衰竭疾病的發生發展過程中的變化，並將該比值用於判斷急性肝衰竭的預後。研究結果顯示：在急性肝衰竭中，CT測量的肝臟體積/標準肝臟體積（CTLV/SLV）＜83.9%提示預後不良。但CT僅能測量肝臟體積，無法準確判斷肝實質病變對肝功能的影響，因此在合併肝實質病變的肝功能評估中仍需更多地依賴臨床醫師的個人經驗。
4.2 單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）檢測技術
99Tcm GSA顯像技術通過使用放射性鎝元素標記半乳糖化人血清白蛋白（GSA）作為顯像劑，經靜脈給藥後迅速選擇性地被肝細胞攝取，與肝細胞漿膜表面的去唾液酸糖蛋白受體結合，用SPECT動態檢測肝細胞攝取顯象劑的情況，並以此評價肝臟功能儲備及肝臟功能的三維分布。相對而言，SPECT是目前檢測肝功能儲備較好的影像技術。
由於引起肝功能損傷的原因較多，既有肝臟本身的疾病，也可繼發於其他系統的疾病，對肝功能損傷的全面評價顯得較為困難。目前評估肝臟功能的檢查很多，無論是血清學指標還是影像學評價，至今尚無一種檢查可以全面評估肝功能，每種方法均有其局限性。因此全面的肝功能評估還應包括臨床病史、體格檢查甚至病理學檢查。而作為指導治療方案的選擇和預測手術風險的肝功能評價體系更應包括對全身多臟器功能的綜合評價，而不僅僅是單一肝功能的評價。相信隨著臨床及基礎醫學技術的不斷進步，新技術、新方法的不斷出現，肝功能評價體系將越來越完善。
摘自：中國肝臟病雜誌(電子版),2017,9(2):26-31.
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