N6甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物mRNA上常見的修飾類型，受「書寫」蛋白（METTL3/METTL14複合體），「擦除」蛋白（FTO和ALKBH5）及「閱讀」蛋白（YTH家族蛋白和HNRNP等）的調控。
近年來，m6A被證明在多種生命過程中發揮重要作用，包括動物生長發育，果蠅性別決定，癌症發生發展，免疫反應以及胚胎發育等等。許多研究表明，m6A與肝細胞癌（HCC）密切相關，這也為研究肝細胞癌的分子發病機制提供了新的視角。
在所有惡性腫瘤中，肝癌的發病率在全球排名第六，死亡率在全球排名第四。根據全球疾病癌症負擔合作組織研究統計，肝癌是2017年男女絕對壽命損失的第二大主要原因。肝細胞癌（HCC）是肝癌的最主要病理類型，儘管肝細胞癌的診斷和治療已大大改善，但由於對肝細胞癌複雜的分子發病機制了解不足，很難預防其頻繁複發或轉移。因此，進一步闡明肝癌惡性生物學機制以開發更有效的治療策略就顯得非常重要。
近日，浙江大學醫學院第一附屬醫院鄭樹森院士團隊在Molecular Cancer 雜誌（IF=15.302）發表了題為：ALKBH5 suppresses malignancy of hepatocellular carcinoma via m6A-guided epigenetic inhibition of LYPD1的研究論文。
該研究表明，ALKBH5具有抑癌作用，它通過m6A依賴性方式在肝細胞癌細胞中減弱LYPD1的表達。這些發現豐富了對m6A調控的惡性腫瘤得認知，並為肝細胞癌得潛在生物標誌物和治療靶標提供了新見解。
該研究證實，ALKBH5在肝細胞癌中表達下調，而ALKBH5表達降低是肝細胞癌患者生存率降低的獨立預後因素。在功能上，ALKBH5在體外和體內均會抑制肝細胞癌細胞的增殖和侵襲能力。
從機制上講，ALKBH5介導的m6A去甲基化導致LYPD1的轉錄後抑制，而後者可以被m6A效應物IGF2BP1識別並穩定。此外，該研究還發現與ALKBH5相反，LYPD1誘導了腫瘤的致癌行為，因此，ALKBH5/LYPD1信號軸的失調促進了肝細胞癌的發展。
總之，這項工作揭示了ALKBH5在肝細胞癌發展中的抑癌特性。ALKBH5的下調激活了m6A機制，從而促進了LYPD1的表觀遺傳激活，而後者被IGF2BP1識別並穩定下來。
這些發現突出了m6A脫甲基化酶的重要價值，豐富了m6A轉錄組修飾在癌症研究中的理解，為進一步為開發有效的肝細胞癌預測因子和治療策略提供了新的見解。
論文連結：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-020-01239-w