近日，一項發表於《Nature Communications》的研究，站在上帝視角，解析了細菌與耐藥性之間的這場貓鼠遊戲。
細菌為了擺脫抗生素，發展出不同的抗菌素耐藥機制。圖｜Bacterial World
日本理化研究所（RIKEN）生物系統動力學研究中心（BDR）的研究團隊，成功地在實驗條件：大量單種抗生素的壓力下進化出了常見的細菌大腸桿菌。如此一來，研究人員便能夠確定細菌的潛在耐藥性機制和制約因素，從而幫助制定藥物治療策略，以最大程度地減少細菌產生耐藥性的機會(編者註：RIKEN是日本最大的綜合研究機構，以各種科學領域的高質量研究而聞名）。
「耐藥菌」謎團
對抗多重耐藥性的細菌正成為一項至關重要的全球性挑戰。似乎每次我們開發新抗生素時，在臨床使用過程中都會出現新的耐藥菌。為了贏得這場貓鼠遊戲，我們必須了解耐藥性是如何在細菌中進化的。
變異是細菌對抗生素產生抗藥性的一種方式。一些自發的變異（或通過水平基因轉移從其他細菌獲得的基因）可能會使細菌對某種抗生素產生耐藥性。圖｜ReAct
上帝視角，說易行難——耐藥性的進化過程自然相當複雜，它涉及基因組序列和細胞狀態的眾多變化。因此，有關大量抗生素耐藥性動力學的全面研究，很少出現在人們的視野裡。
RIKEN BDR的研究員、該項研究的帶領者Tomoya Maeda解釋說：「實驗室進化與基因組分析相結合，是了解抗生素耐藥性動力學的一種很有前景的方法。」 此外，Maeda也補充道，「但實驗室進化的方法是高度勞動密集型的，需要長期連續轉移培養物並進行大量平行實驗。而且，鑑定那些允許對抗生素產生耐藥性的基因並不容易，因為資料庫中包含了大量的基因特徵。」
人工智慧登場解密
為了克服這些局限性，該團隊開發了一種自動化的機器人培養系統，使他們能夠在95種不同抗生素的壓力下，成功進行250代以上的高通量實驗室大腸桿菌進化。利用這種新功能，他們能夠量化細菌轉錄組（所有信使RNA及其轉錄本的集合）中的變化，記錄下實際被表達的基因。
自動化機器人培養系統進行大腸桿菌的高通量實驗室演化。圖｜riken
最終，該系統生成了192個進化菌株的抗性曲線。研究人員還開發了一種用於分析大量數據的機器學習方法，從而使他們能夠識別出，有助於預測耐藥性進化的新基因和已知基因。
「我們發現大腸桿菌的進化動力可歸因於相對較少的細胞內狀態，這表明它可能只配備有限數量的抗生素抗藥性策略。」Maeda說到，他們希望通過量化影響大腸桿菌抗生素抗藥性進化的限制因素，來預測並控制抗生素耐藥性。
例如，通過使用這個新系統，他們測試了2162對藥物組合，並發現157對藥物組合有可能抑制大腸桿菌產生抗生素耐藥性的過程。正如Maeda所說，「我們相信這一研究結果，可以應用於開發抑制耐藥菌出現的其他方法。」