兩篇Nature文章深度解讀保護機體免於癌症的關鍵細胞機制!

2020年4月29日 訊 /生物谷BIOON/ --日前，兩篇發表在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自德國拜羅伊特大學等機構的科學家們通過研究揭示了機體保護自身免於癌症的特殊細胞機制；文章中，研究人員發現了一種機體自然保護機制，其能夠誘發潛在疾病細胞發生程序性細胞死亡，從而就能阻斷不規則遺傳信息分布到子代細胞所誘發的癌症的發生，在這一過程中，特殊的分離酶(separase)或許扮演了關鍵的角色。

圖片來源：Hellmuth, S.,et al. Nature (2020) doi：10.1038/s41586-020-2187-y

研究人員發現，細胞分裂期間對酶類的嚴格調控對於健康子代細胞的發育至關重要，如果分離酶被過早激活地話，細胞就有可能轉化為惡性癌細胞；在第一篇題為「Separase-triggered apoptosis enforces minimal length of mitosis」的研究報告中，研究人員揭示了分離酶誘發的細胞凋亡如何促進有絲分裂長度的最小化；有絲分裂的延長通常會導致細胞凋亡發生，而有絲分裂的縮短則會導致致瘤性非整倍體的出現，但目前研究人員並不清楚是否這回激活細胞凋亡機制，分離酶是一種半胱氨酸蛋白酶，其是所有真核細胞分裂酶的誘發子，擁有caspase樣的催化結構域，但此前研究者並未發現其與細胞死亡直接相關。

文章中，研究人員闡明，由於分離酶對抗凋亡的MCL1和BCL-XL的直接裂解，攜帶活性狀態分離酶且進入有絲分裂階段的人類細胞會快速發生死亡，這種裂解不僅會抑制MCL1和BCL-XL隔離促凋亡的BAK，還能將其轉化稱為有絲分裂中引起死亡的活性啟動子。研究者表示，作為MCL1 C末端的半部分，這種致死性的裂解片段會在線粒體外膜上形成BAK/BAX樣的孔隙，而MCL1和BCL-XL只有在被NEK2A磷酸化後才會轉化為分離酶底物，因此，這種激酶的早期有絲分裂降解對於有效預防分裂酶在細胞分裂中期激活後的細胞凋亡至關重要。

通過去除紡錘體組裝檢查點來加速有絲分裂或會導致NEK2A和分離酶的酶活在時間上發生重疊，進而導致細胞死亡；因此研究者認為，NEK2A和分離酶能夠聯合作用來檢查紡錘體組裝檢查點的完整性，並能消除由於早期有絲分裂的加速而引發的染色體錯誤分離的細胞。

圖片來源：Hellmuth, S., et al.Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2182-3

在第二篇題為「Securin-independent regulation of separase by checkpoint-induced shugoshin–MAD2」的研究報告中，研究人員揭示了檢查點誘導的shugoshin（檢查點分子）-MAD2所介導的securin對分裂酶的獨立調節機制，securin是一種分離酶抑制蛋白；細胞周期中真核細胞姐妹染色單體的分離是由紡錘體組裝檢查點（SAC，spindle assembly checkpoint）定時進行的，而且當分離酶分裂內聚力所介導的黏連蛋白時才會被誘發，在細胞分裂中期，SAC的沉默會激活泛素連接酶APC/C（稱之為細胞周期體的促進分裂期的複合體），並且會導致分離酶抑制蛋白securin的蛋白酶體破壞。當securin缺乏時，哺乳動物的染色體仍能按照計劃分離，但研究者並不清楚在這些條件下分離酶是如何被調節的。

文章中，人類機體中的shugoshin 2分子（SGO2）會轉化成為一種分離酶抑制劑並與SAC激活的MAD2相關聯，SGO2是減數分裂黏連蛋白的重要保護子，其功能目前研究者並不清楚；SGO2–MAD2能夠在功能上取代securin，並在缺失securin的細胞中取代大部分分離酶。securin和SGO2的緊急缺失（並不是單獨的任何一種蛋白）會導致分離酶的失調，從而與黏連蛋白過早分裂和細胞毒性直接相關。

類似於securin，SGO2是一種競爭性的抑制劑，其能利用偽裝的底物序列來阻斷分離酶的活性位點，APC/C依賴性的泛素化及AAA-ATPase TRIP13分子的活性，或能與MAD2特異性的適配體p31協同作用，在體外將分裂酶從SGO2–MAD2中釋放出去；後者的機制或能促進securin敲除的細胞（缺失APC/C活性）中的姐妹染色單體發生相當程度的分離，本文研究中，研究人員識別出了SGO2在有絲分裂細胞中的一種未知角色，同時研究者還發現，分離酶調節的機制或許並不依賴於securin，但卻仍然會被SAC進行監督。

上述兩篇研究報告中，研究人員提供了用於開發新型癌症療法的多種思路，比如研究人員強調的MCL1和BCL-XL通常會在癌細胞中高度過量表達，然而在這些情況下，兩種蛋白質會保護錯誤的細胞，其能夠抑制癌細胞發生凋亡（其被諸如BAK等蛋白所誘導），因此，一種能夠抵禦癌症的有前景的策略或能將分離酶依賴性的MCL1和BCL-XL轉化為促細胞凋亡的因子，這對於疾病細胞尤其有害，因此研究人員未來將會繼續深入研究，促進其在臨床腫瘤學和藥物開發中的應用，一種有潛力的方法或能幫助研究人員利用被健康細胞用來自我保護的特殊蛋白來選擇性地破壞癌細胞。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】A cellular mechanism protecting against cancer

【2】Hellmuth, S., Stemmann, O. Separase-triggered apoptosis enforces minimal length of mitosis. Nature 580, 542–547 (2020). doi：10.1038/s41586-020-2187-y

【3】Hellmuth, S., Gómez-H, L., Pendás, A.M. et al. Securin-independent regulation of separase by checkpoint-induced shugoshin–MAD2. Nature 580, 536–541 (2020). doi：10.1038/s41586-020-2182-3