Nature子刊綜述深度解讀!NK細胞介導的癌症轉移的免疫編輯機制!

2020年6月29日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature Cancer上題為「Immunoediting of cancer metastasis by NK cells」的綜述報告中，來自澳大利亞QIMR Berghofer醫學研究所的科學家們論述了NK細胞所介導的癌症轉移的免疫編輯機制，自然殺傷細胞（NK細胞）在控制疾病轉移過程中扮演著關鍵角色，有研究表明，NK細胞能優先控制來源於單個循環腫瘤細胞的單克隆轉移，而不是來源於細胞簇所衍生的多克隆轉移，相關研究結果進一步證明了NK細胞或與轉移性細胞的免疫編輯有關。

儘管最近研究人員在癌症治療上取得了很大的進展，但癌症轉移依然是諸如乳腺癌等實體瘤癌症患者發生死亡的主要原因，癌症轉移是一個多步驟的過程，其包括腫瘤侵襲、內滲入血液循環、遠端臟器的實質性外滲以及從微轉移到大轉移的進展；這一系列步驟是一個高度選擇性的過程，其受到了腫瘤內在因素和外在因素的複雜調控；實際上，僅有一小部分循環腫瘤細胞（CTCs）能在轉移過程中存活下來，並能啟動轉移病灶；NK細胞能被控制轉移的關鍵先天性免疫細胞所識別，而且NK細胞介導的免疫壓力還可能被預測會對CTCs的命運產生效應；這就好像達爾文的選擇進化機制一樣，免疫細胞的選擇性壓力被認為可以塑造腫瘤的表型和基因型，這一過程稱之為「癌症的免疫編輯」（cancer immunoediting），研究者表示，NK細胞能夠選擇性地控制單一CTC衍生的單克隆轉移，但並不能控制CTC簇衍生的多克隆轉移，這或許就能為研究人員提供新的思路來揭示NK細胞介導的轉移性腫瘤細胞的免疫編輯。

圖片來源：Nakamura, K.,et al. Nat Cancer. doi：10.1038/s43018-020-0081-z

為了理解單個CTCs和CTCs簇對免疫系統介導的消除的不同易感性，研究者利用一種已經建立的實驗模型來區分單克隆轉移和多克隆轉移；研究者利用GFP（綠色）和mCherry（紅色）螢光標記小鼠的乳腺癌細胞，並將GFP陽性細胞和mCherry陽性細胞按照1：1的混合物注入小鼠體內，隨後評估癌細胞的肺部轉移情況，混合顏色的肺部轉移病灶反映了來自CTC簇的多克隆來源，相反，單個CTCs也會產生單色、單克隆的轉移性病灶。研究者發現，在同系免疫活性的小鼠體內，有高達50%的轉移性病灶是多克隆的，然而，令人驚訝的是，當研究者在缺乏成熟淋巴細胞的免疫缺陷小鼠體內重複同樣的實驗時，單色單克隆轉移的頻率會顯著增加到轉移性病灶的80%，值得注意的是，在免疫缺陷小鼠機體中，抗體介導的NK細胞的缺失也會增加單克隆轉移的發生率，而NK細胞過繼轉移到免疫缺陷小鼠體內則會顯著減少單克隆的轉移，相關研究結果表明，NK細胞會優先控制單一CTC衍生的單克隆轉移。

上皮間充質轉化（EMT）是上皮腫瘤細胞獲得遷移和侵襲特性的關鍵過程，通常情況下，單個CTCs擁有間充質的特性，相比而言，較大的粘液性腫瘤細胞的集體擴散會導致CTC簇的產生，因此CTC簇還包含有能保留上皮特徵的腫瘤細胞。研究者推測，間質vs上皮CTC的表型可能是其對NK細胞介導的消除敏感性差異的原因，為了解決這一問題，研究人員使用了8種具有上皮細胞特性或間充質細胞特性的乳腺癌細胞系倆進行NK細胞共培養實驗，實際上，NK細胞對具有間充質特性的非聚類細胞系顯示出強大的細胞毒性，而具有上皮特徵的細胞系往往對NK細胞介導的細胞毒性具有一定的抗性。

隨後研究人員分析了NK細胞介導的細胞毒性的敏感性差異的機制，NK細胞的活性能被激活受體信號和抑制性受體信號之間的平衡所調節，而NKG2D（自然殺傷受體2群，D成員，natural-killer receptor group 2， member D）則是一種關鍵的活性受體，其能識別惡性轉化細胞上壓力誘導的自配體，而NK細胞抑制性受體則會識別自身主要組織相容性1類複合體從而保護正常細胞免受NK細胞所介導的細胞毒性。使用細胞因子TGF-β來刺激EMT過程及誘導miR-200c來抑制EMT，研究者發現，攜帶間充質表型的腫瘤細胞中多重NKG2D會發生高表達，而主要組織相容性1類複合體的表達水平則較低，這或許就能幫助解釋為何間充質腫瘤要比NK細胞所介導的細胞毒性更具有易感性，實際上，間充質腫瘤在體內的轉移性腫瘤的生長水平要低於miR-200c所誘導的上皮樣腫瘤。值得注意的是，NK細胞的剔除或被NKG2D的阻滯也會在較小的程度上加劇間充質腫瘤的轉移性腫瘤負荷，這或許就支持了一種假設，即NKG2D依賴性的NK細胞細胞毒性在控制間充質腫瘤中發揮著關鍵角色，總的來講，本文研究揭示了在抵禦轉移性腫瘤細胞過程中NK細胞介導的免疫選擇性壓力。

這篇綜述文章中，研究人員闡釋了CTC簇在NK細胞介導的免疫監督下的生存優勢，然而，以下幾方面也可能與NK細胞所介導的轉移控制的敏感性和耐藥性密切相關，首先，EMT過程是一個高度可塑性的過程，能夠抵達遠端器官的CTCs可能會通過間充質上皮轉化的逆向過程來逃脫NK細胞的監視，NK細胞和表型重塑的腫瘤細胞之間的動態相互作用也需要進一步的研究。其次，免疫抑制轉移生境也可能會促進腫瘤細胞逃脫NK細胞介導的消除，特別是，目前研究人員並不清楚控制免疫系統介導的休眠和轉移性生長之間平衡的機制，第三，有研究證據表明，具有間充質特性的先導細胞在CTC簇的集體遷移和傳播過程中扮演著關鍵作用，有可能是NK細胞介導的先導細胞的消除可以改善CTC簇的轉移性潛能。由於CTC簇可能是癌症轉移的主要原因，因此研究人員就需要更好地了解CTC簇的生物學特性，從而為開發治療性幹預措施提供更多線索，特別是在遠端轉移性病灶建立和進展的早期階段，最後，儘管CTC簇對NK細胞所介導的天然免疫監督能夠表現出更強的抵抗力，但研究人員仍然非常感興趣研究揭示是否旨在增加NK細胞的免疫治療性手段（比如NK細胞檢查點分子到底阻滯）能夠改善對癌症轉移的控制；總的來講，本文研究揭示了NK細胞介導癌症免疫編輯對轉移性腫瘤細胞的作用，同時還拓展了研究人員對轉移過程中CTC簇和免疫監視機制的深入研究。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Nakamura, K., Smyth, M.J. Immunoediting of cancer metastasis by NK cells. Nat Cancer (2020). doi：10.1038/s43018-020-0081-z