在一項新的研究中，來自美國斯克裡普斯研究所的研究人員全面繪製了細胞內的一類關鍵蛋白如何調節從細胞表面受體傳入的信號。此外，他們揭示了人們通常在這類蛋白中存在的變異導致他們的細胞在相同的細胞受體受到刺激時做出不同的反應，這為為什麼不同人對相同的藥物作出的反應存在有很大的不同提供了一個合理的解釋。相關研究結果於2020年10月1日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A Global Map of G Protein Signaling Regulation by RGS Proteins」。
圖片來自CC0 Public Domain。
這些研究結果為更好地理解這類稱為G蛋白信號調節蛋白（regulator of G protein signaling protein, RGS蛋白）的蛋白在健康和疾病中扮演的複雜角色奠定了基礎。這反過來可能會引導人們開發治療一系列疾病的新方法。
論文通訊作者、斯克裡普斯研究所神經科學系主任Kirill Martemyanov教授說，「在進行修復之前，你需要知道它們是如何受到破壞的以及它們是如何正常發揮作用的，在這項研究中，這就是我們為這些重要的調節蛋白所做的。」
細胞受體的復位按鈕
大約在25年前被發現的RGS蛋白為一個龐大的稱為G-蛋白偶聯受體（GPCR）的細胞受體家族提供了重要的「制動」功能。眾所周知，GPCR控制著全身細胞的數百種重要功能，並與包括從心臟問題到視力障礙和情緒障礙在內的數十種疾病有關。因此，GPCR是最大的一類藥物靶點---美國食品藥品管理局（FDA）批准的藥物中有三分之一以上是通過結合GPCR並改變其活性來治療疾病的。
當GPCR被激素或神經遞質激活時，它們會通過稱為G蛋白的信號攜帶蛋白在宿主細胞內啟動信號級聯反應。RGS蛋白的工作方式是讓G蛋白失活，從而關閉這個信號級聯反應。這種關閉機制將G蛋白信號轉導限制在一個短暫的時間窗口內，並允許細胞重置並接受新的傳入信號。如果沒有它，GPCR引發的信號就會不適當地保持開啟狀態，功能性信號轉導就會出現功能障礙。
掃描「條形碼」尋找線索
人們已經單獨評估了一些RGS蛋白，但在這項新的研究中，Martemyanov及其同事們煞費苦心地分析了在人類細胞中發現的所有20種RGS蛋白，研究每一種蛋白如何選擇性地識別和調節對應的G蛋白。在這樣做的過程中，這些研究人員基本上為GPCR信號如何在細胞中構建路徑繪製了路線圖。
論文第一作者、Martemyanov實驗室研究員Ikuo Masuho博士說，「這種對G蛋白亞基的選擇性識別原來是由每個RGS蛋白中的幾個序列元件來執行的--這些序列元件以類似條形碼的模式組裝起來。」
在對10多萬人基因組的分析中，這些研究人員從總體上展示了RGS條形碼區域中的突變和常見變異如何破壞RGS蛋白對G蛋白的識別，甚至導致它們識別錯誤的G蛋白。他們還展示了一個特殊的例子：RGS蛋白中的一種與失眠有關的稱為RGS16的突變如何導致它失去對G蛋白的常規識別。
Martemyanov說，「很明顯，RGS條形碼區域的遺傳變異有可能破壞正常的GPCR信號，從而導致疾病或產生更微妙的差異或特徵。例如，這可能有助於解釋為什麼用同一種GPCR靶向藥物進行治療的不同個體產生的反應往往存在很大差異。」
Martemyanov和他的團隊發現，RGS蛋白的條形碼區域和它們所調控的G蛋白在不斷進化。他們能夠根據對不同物種的分析，重建不那麼精緻的「祖先」RGS蛋白。從這些發現中，他們能夠設計出構建調節一組G蛋白的RGS蛋白的原則。
這些原則可能指導開發RGS蛋白靶向藥物以獲得治療效果，這是GPCR領域正在進行的一項重大努力。Martemyanov說，將經過校正的新型RGS蛋白導入到細胞中的治療方法可能是另一條途徑。
參考資料：
1.Ikuo Masuho et al. A Global Map of G Protein Signaling Regulation by RGS Proteins. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.052.
2.Why do people respond differently to the same drug?
https://medicalxpress.com/news/2020-10-people-differently-drug.html