作者：劉媛，陸軍軍醫大學大坪醫院
在美國由外傷引起的腦創傷（traumatic brain injury，TBI）患者每年大約有140萬例，其中70%～90%為輕度腦創傷（mild traumatic brain injury，mTBI），該數據還不包括在運動以及軍事衝突中導致的mTBI患者。目前認為運動導致的mTBI例數，每年為160～380萬例。而在伊拉克和阿富汗戰爭中有醫學記錄的mTBI患者就有17.9萬例。
目前mTBI缺少統一的定義，臨床上常根據患者的主觀感受和自我描述的症狀進行診斷，缺乏客觀、可靠的診斷指標。但mTBI與一系列後遺症密切相關，例如腦震蕩後症候群，二次衝擊症候群以及慢性創傷性腦病等。無論是平時還是戰時，TBI患者大部分（76%～83%）均為mTBI。臨床對中、重度TBI的診斷和治療在很多方面較mTBI更為明確和規範。而mTBI患者，其損傷的臨床表現通常與其他情況相混合，例如急性應激反應，創傷後應激障礙以及抑鬱等，這些疾病常與mTBI共存。同時mTBI患者在神經影像學以及實驗室檢測方面缺乏客觀標記物，也是導致診斷延遲和臨床處理不當的重要因素之一。因此，文中就針對mTBI概念與目前的診斷標準進行綜述。
1.mTBI的概念與診斷
1.1mTBI概念
mTBI指外力直接或間接作用於頭部後，導致機體產生短暫的意識喪失/改變或記憶功能障礙，卻無明顯組織結構異常的顱腦損傷，該類損傷一般為閉合性顱腦損傷。其中意識喪失或改變以及創傷後遺忘是mTBI的特徵性症狀，而神經功能學以及神經影像學（CT/MRI）檢查基本正常。
1.2mTBI診斷
mTBI診斷面臨的主要挑戰是過度依賴於患者的自述以及目擊者提供的證據。儘管患者在創傷後會出現頭痛、頭昏、抑鬱以及焦慮等症狀，但常常被認為是非特異性的臨床症狀。目前結合美國康復醫學會以及美國國防部門（Department of defense，DOD）和退伍軍人聯盟（Department of veterans affairs，DVA）對mTBI的診斷標準歸納如下。
1.2.1mTBI病史
具體表現為閉合性腦損傷、神經影像學結構正常、最初的格拉斯哥評分表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分為13～15分，意識喪失持續時間＜30min，意識改變持續時間＜24h，創傷後記憶缺失的時間＜24h。
1.2.2同時具有以下8大症狀的至少3項：①頭痛；②頭昏；③疲勞；④易激惹；⑤失眠；⑥注意力不集中；⑦記憶障礙；⑧行為、情感偏執及乙醇依賴。
2.mTBI的損傷機制
根據mTBI損傷機制分為3類：局部損傷、瀰漫性損傷和混合性損傷。
2.1局部損傷
主要是由衝擊力作用於頭部所導致，通過顱骨的傳導作用直接作用於腦組織表面。局部損傷的機制是由於撕裂、挫裂傷和出血所導致的腦損傷。
2.2瀰漫性損傷
指大腦在旋轉、加速和減速過程中，由於受到剪切力作用而使腦內血管、軸突發生牽張或扭曲時所引起的損傷。原發性軸突斷裂在最初的機械損傷過程中很少見，通常發生在繼發性損傷階段。腦脊液的漏出以及腦組織向脊髓的膨出，使大腦很容易在加速或減速過程中受到離心運動的影響而發生損傷，與局部損傷的機制相似。
2.3混合性腦損傷
指既有局部損傷又有瀰漫性損傷機制所導致的損傷。不論是衝擊性腦損傷還是非衝擊性腦損傷通常都涉及混合性損傷的機制。
3.mTBI的微環境變化
目前，關於mTBI的數據無論在臨床前期還是在臨床期都比較缺乏。因此，有關TBI的病理生理數據大部分均來自於中～重度腦創傷的研究報導。侵入性微量透析技術和血管成像技術的應用可以幫助了解腦創傷後微環境的變化，通過對微環境變化的探討能更好地了解mTBI。
3.1腦血流量及腦灌注的變化
腦血管內皮細胞在維持腦組織內環境穩定過程中發揮重要作用。腦灌注壓被定義為平均動脈壓和顱內壓的差值，如果＜70mmHg（1mmHg=0.133kPa），就認為TBI患者的臨床預後較差。臨床腦灌流不足的患者通常與低GCS評分和腦血管痙攣相關。腦創傷後組織低灌流通常與腦組織氧分壓（brain tissue pressure of oxygen，BtpO2）密切相關。在大鼠的流體撞擊傷模型，逐漸出現腦微血管損傷的同時伴隨低氧反應蛋白表達的增加，提示腦灌注減少及其相應的繼發性缺血缺氧會對輕度腦創傷的病理生理反應產生影響。對輕度腦創傷患者行血管掃描過程中就發現前額葉灰質的血流量顯著減少。
目前認為導致血流量減少的原因有兩種：首先，可能通過合成內皮素作用於血管和神經細胞的內皮素A和B受體，使其表達上調而導致血管收縮。與此相反，有研究表明在傷後1h內由於血栓形成，可導致微動脈直徑增加以及微血管系統數量減少。該作用究竟是由於機械刺激導致的內皮損傷亦或是因血栓形成而引起，有待進一步闡明。其次，在衝擊性mTBI，腦血流改變的機制可能與腦血管對衝擊波超壓的敏感性造成的。
無論是在急性還是慢性經皮腔內血管成形術階段均可檢測到mTBI患者的腦血流量減少。表明腦血流量的改變不僅發生在中～重度腦損傷的患者，利用非侵入性的單光子發射CT和雷射都卜勒技術可以觀察輕度腦創傷易發生病理改變的不同腦區血液供應變化。
3.2血腦屏障的改變
血腦屏障是由星形膠質細胞包繞著內皮細胞組成，調節腦脊液和血液中營養物質和氧的運輸。在衝擊性腦損傷後，可以發現血管損傷，表現為毛細血管塌陷或者是內皮細胞的胞質空泡樣變化，同時伴隨血管周圍星形膠質細胞肥大增生，該現象提示當中樞神經系統受到非致死性、原發性衝擊性損傷後，腦組織供血受到影響。有研究報導腦衝擊性損傷後血腦屏障的完整性受損，導致腦組織中的示蹤劑攝取增加。由於微環境中毒素物質在腦組織中的自由出入，使得血腦屏障的小裂口可能會發生斷裂，影響血腦屏障的完整性。損傷後激活小膠質細胞介導的炎症反應進一步加重血腦屏障的功能障礙。
腦創傷後膠質細胞膜上表達的水通道蛋白表達增加，可引發細胞毒性水腫，隨後顱內壓升高，其升高後會進一步降低腦灌注壓和腦血流量。雖然，有關mTBI衝擊波閾值研究的靈長類動物模型尚未建立，但是在非人類的靈長類動物TBI模型中，儘管激活的膠質細胞水通道蛋白表達增加，但是並未檢測到組織結構變化以及出血等改變。分析認為，衝擊波作用可能造成腦灌注壓增加，由此引起血腦屏障改變。
臨床mTBI患者中，S100蛋白水平變化的研究結果不太一致，但是均提示血腦屏障和腦組織有損傷。然而，S100可能並非是mTBI的敏感標誌物，可以用更為確定的圖像掃描技術並應用新型造影劑確定臨床mTBI患者的血腦屏障改變。
3.3腦氧利用率和腦代謝改變
連續監測腦氧供應以及腦代謝對了解腦創傷後的代謝危機提供了證據。在嚴重腦創傷情況下，BtpO2＜20mmHg被認為是腦缺血的低限，而BtpO2 10～15mmHg則被認為與高病死率具有較大相關性。之所以將BtpO2作為TBI病理生理改變的一部分，主要與臨床有建立較好、適合腦組織監測能反映腦組織缺血反應的Licox電極。但Licox電極本身對氧監測也具有局限性，一是探針至少需要2h的平衡時間，可能延誤診斷和幹擾疾病治療，並且不能及時反映細胞對氧的利用情況。其次，該操作具有侵入性，不適合在mTBI患者應用。
目前，尚不清楚BTpO2與腦缺血是否具有顯著相關性，研究報導的氧攝取指數和靜脈血氧含量變化的發生率僅為2.4%，而代謝危機的發生率為25%。目前為止，還沒有關於mTBI患者實際BTpO2檢測的應用研究。但是利用功能性磁共振成像（fMRI）對mTBI患者的腦血氧水平進行了檢測，結果發現mTBI急性期和傷後2個月的結果卻不完全一致。目前公認的是，TBI後腦組織經歷代謝危機，處於創傷後高糖酵解狀態；TBI後出現神經代謝級聯反應，包括：離子流改變、能量代謝異常、血流減少以及神經遞質功能障礙。
氧代謝障礙一般在損傷後24h內急性發生，可以通過微量透析以及MRI進氧代謝行檢測，不建議用探針檢測BTpO2。腦創傷48h後的長期微量透析檢測表明：創傷後腦代謝的改變可能持續時間比臨床醫生推測的更長。早期對糖攝取利用增加的高代謝狀態可能使大腦更容易受到損害，因此在處理腦創傷時應考慮該因素，以免導致腦組織的反覆損傷。mTBI後乳酸水平增高可能與增高的腦代謝水平有關，且該作用與腦血流量以及對氧和葡萄糖的利用率增加顯著不同，乳酸/丙酮酸比值增加能反映細胞呼吸障礙和細胞處於低氧狀態。mTBI後，ATP短暫缺乏可能通過影響ATP依賴的轉運蛋白功能使代謝微環境進一步惡化。
目前，對mTBI後腦代謝改變的臨床和基礎研究都有報導。例如N-乙醯天冬氨酸在mTBI後顯著減少，且對神經元和軸突損傷較為敏感。mTBI患者的灰質穀氨酸鹽-穀氨酸水平降低，而白質肌酸磷酸鹽水平卻增高。mTBI患者的磷酸肌酸鹽水平與執行能力、情感障礙具有一定的相關性。有研究報導全腦MRI改變、神經功能缺失與腦內N-乙醯天冬氨酸和膽鹼的改變有關，但與患者的GCS評分無明顯相關性。
在實驗性mTBI模型研究中，發現這些代謝改變與神經病理學和認知功能恢復有關。因此，通過非侵入檢測了解TBI後的代謝變化，將為臨床mTBI患者的診斷以及預後判斷提供可靠證據。
4.mTBI的分期
根據TBI後症狀持續時間不同，TBI可分為急性、亞急性和慢性期，儘管對急性與亞急性之間的時間劃界，不同研究者有一定區別。
目前認為：TBI急性期為傷後1～2周；亞急性期為傷後3周至2個月；慢性期為傷後3～6個月。對mTBI而言，傳統觀念仍然認為患者自身恢復的上限時間為3個月，據此將mTBI恢復期的長短分為急性期和慢性期。mTBI急性期症狀持續時間一般為幾天，最多2～4周。慢性期期限一致認為是創傷後1～3個月。儘管損傷後恢復時間存在具體差異，但是在軍事衝突以及退伍軍人中mTBI患者的症狀持續時間往往＞3個月，所佔比例為20%～48%。而在普通人群中僅有3%～5%患者症狀超過3個月。
5.mTBI的預後
絕大部分（＞90%）非戰爭情況下的mTBI患者，損傷後意識喪失及改變在24h內得以恢復，一般不伴隨神經功能障礙（無力、平衡失調、輕癱或截癱、視覺改變、感覺異常、失語）。頭痛、頭昏症狀一般在1個月內得以緩解。特殊戰爭環境下的mTBI患者，由於惡劣環境因素對機體情感的不良影響，儘管在傷後特殊戰爭環境下mTBI患者意識狀態與神經功能的恢復與非戰爭條件下mTBI患者差異無顯著性，但是該類患者在傷後出現的頭痛、頭昏、疲勞、易激惹、失眠、注意力不集中、記憶障礙、行為異常、情感偏執以及乙醇依賴的可能性會持續3個月甚至更長時間；同時，伴隨的創傷後應激障礙和抑鬱症發生率分別為33%～39%，其中29%患者患有兩種疾病。34%患者診斷為乙醇或藥物依賴。但在普通人群中mTBI患者合併PTSD的發生率僅為12%～17%。
6.TBI相關的其他慢性腦病
6.1慢性創傷性腦病
最早稱之為「拳擊手酩酊樣」疾病或者是「拳擊員痴呆」，首次由Harrison Martland博士在1928年的論文中提出退役拳擊運動員出現的「拳擊手酩酊樣」狀態。根據慢性創傷性腦病的不同病理形態學改變以及臨床症狀分為4個階段。
第一階段：前額葉皮質、皮質下白質纖維以及間腦深部纖維束多病灶和頻繁的軸突周圍血管靜脈曲張。該階段最常見的臨床症狀是頭痛和注意力分散。
第二階段：軸突中斷延伸到顳葉皮質，臨床症狀表現為情緒不穩、抑鬱，情感爆發以及短時間的記憶喪失。
第三階段：病理學改變包括輕度腦萎縮、隔膜異常、第三和側腦室擴張、藍斑核和黑質輕至中度的色素脫失；軸突丟失和嚴重的扭曲比早期更為彌散，並在皮質下的白質中出現，尤其額葉和顳葉最為明顯；臨床症狀包括伴有記憶喪失的認知功能障礙、執行能力障礙、注意力喪失、抑鬱、情感大爆發和空間視覺的缺失。
第四階段：進行性的大範圍形態學改變，包括彌散性顯著的軸突丟失以及皮質下白質的扭曲、變形；臨床症狀則出現明顯的痴呆表現。
6.2創傷後應激障礙
儘管在通常情況下可能有12%～17%的mTBI患者合併創傷後應激障礙，而戰場條件下的mTBI患者後期合併創傷後應激障礙的概率卻高達33%。通常創傷後應激障礙的發生多由突發性、威脅性或災難性生活事件引發，並導致個體即時或延遲出現創傷後心理失衡狀態，其臨床三大核心症狀為：闖入式記憶、創傷事件的迴避與過度警覺。創傷後應激障礙患者會出現明顯的腦組織病理改變，主要表現為海馬整體體積減小，而且在額葉和前扣帶回區域出現血流量減少及腦組織萎縮現象。
總之，面對不同環境致傷下的mTBI患者，臨床醫生對其處理應該更加仔細，對預後的判斷應更加充分，對它的研究也應該長期追蹤。
來源：劉媛.輕度腦創傷的研究進展[J].中國臨床神經科學,2019(02):182-185+215.
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