發現新的抑制Caspase-3活性物質

2020-11-30 科學網

 

Caspase-3是治療細胞凋亡過度導致的阿爾海默症、亨廷頓綜合症、自身免疫疾病等的重要靶點。許多藥物開發項目致力於Caspase-3抑制劑的探尋。我們以前的研究發現，異喹啉－1，3，4－三酮衍生物能有效地抑制Caspase-3的活性。

 

酶動力學的研究表明異喹啉－1，3，4－三酮衍生物以慢結合，不可逆的方式抑制Caspase-3的活性。同時，該抑制作用依賴於DTT和氧氣的存在，提示氧化還原循環可能參與了該類化合物的抑制作用。使用化學指示劑H2DCFA的實驗表明，在DTT存在下，異喹啉－1，3，4－三酮衍生物能夠生成活性氧（ROS）。電子自旋共振實驗也佐證了ROS的產生。進一步的研究表明，ROS清除劑過氧化氫酶和超氧化物歧化酶（SOD）可以阻斷異喹啉－1，3，4－三酮衍生物對Caspase-3的抑制。在異喹啉－1，3，4－三酮衍生物與Caspase-3共結晶的晶體結構中，Caspase-3活性中心半胱氨酸的巰基已經被氧化成了磺酸基，進一步證明了氧化還原作用參與了Caspase-3的抑制。我們研究中還發現，雖然b－巰基乙醇、GSH等不能影響異喹啉－1，3，4－三酮衍生物的抑制活性，但是硫辛酸卻能夠比DTT更強的促進該類化合物對Caspase-3的抑制作用。這可能部分解釋了異喹啉－1，3，4－三酮衍生物在細胞以及整體動物水平的抑制凋亡的活性。基於以上結果，我們提出了異喹啉－1，3，4－三酮衍生物抑制Caspase-3活性的分子機制，這對研究細胞凋亡以及開發新的Caspase-3抑制劑都有積極意義。

 

本研究由李佳課題組、南發俊課題組以及上海生化細胞所的丁建平課題組共同完成，已發表在

J. Biol. Chem

.雜誌。（來源：中國科學院上海藥物研究所）

 

（《生物化學雜誌》（JBC） ，Vol. 283, Issue 44, 30205-30215，Jun-Qing Du，Jia Li）

 

更多閱讀（英文）

 

相關焦點

  • JBC:發現新的抑制Caspase-3活性物質
    Caspase-3是治療細胞凋亡過度導致的阿爾海默症、亨廷頓綜合症、自身免疫疾病等的重要靶點。許多藥物開發項目致力於Caspase-3抑制劑的探尋。我們以前的研究發現，異喹啉－1，3，4－三酮衍生物能有效地抑制Caspase-3的活性。酶動力學的研究表明異喹啉－1，3，4－三酮衍生物以慢結合，不可逆的方式抑制Caspase-3的活性。
  • Science:Caspase活性機制新發現
    專題：Science報導澳大利亞昆士蘭大學分子生物科學系，放射生物學與腫瘤學實驗室的研究者研究Caspase活性獲得新突破，最新成果結論發表在1月份的Science雜誌上。Caspases是近年來發現的一組存在於胞質溶膠中的結構上相關的半胱氨酸蛋白酶，它們的一個重要共同點是特異地斷開天冬氨酸殘基後的肽鍵。
  • caspase3——抗癌衛士的「背叛」
    核心提示：除此之外，研究人員在caspase－3缺失小鼠中發現，由於caspase－3缺失，化合物誘導的皮膚癌發生顯著下降。更進一步的，抑制EndoG活性能夠顯著降低輻射誘導的DNA損傷和癌基因轉化，這表明EndoG在caspase－3促癌途徑中是caspase－3的一個下遊效應因子。
  • 【學術前沿】韓家淮/莫瑋合作揭示解除Caspase-8對Necroptosis抑制...
    Caspase-8基因敲除的小鼠胚胎會自發產生RIP3-MLKL介導的壞死樣凋亡，導致胚胎死亡【2,3】；而大多數細胞系都需要抑制caspase-8活性，如額外添加caspase抑制劑如zVAD，才能發生壞死樣凋亡。
  • PNAS:caspase-2基因抑制淋巴瘤
    2013年11月19日訊 /生物谷BIOON/--澳大利亞阿德雷德大學科學家發現抑制淋巴瘤中起重要作用的基因。相關報導發表在近期的PNAS雜誌上。caspase-2基因在細胞自我毀滅過程（即細胞凋亡）中起重要作用。該基因是由Sharad Kumar教授在二十年前發現的。二十年來Kumar教授抑制致力於研究細胞"生存還是死亡"的分子機制問題。
  • 震撼新品首發—Caspase1、Caspase3 活性檢測試劑盒
    Caspase1、Caspase3 活性檢測試劑盒閃亮登場
  • Molecular cell:caspase3——抗癌衛士的「背叛」
    /生物谷BIOON/ --近日，國際學術期刊molecular cell在線發表了美國杜克大學華人科學家Chuan-Yuan Li研究組的最新研究進展，他們發現之前一直認為具有抗癌作用的細胞凋亡關鍵效應因子caspase-3並不能有效地起到抗癌作用，更加令人意想不到的是，caspase-3會促進放射和化療過程中的細胞遺傳不穩定，在腫瘤轉化中發揮重要作用。
  • 牛樟芝子實體活性成分抑制前列腺癌之作用機轉
    最後在 Pan-caspase 活性測試及西方點墨法結果顯示，經不同濃度 CFK6 處理後前列腺癌細胞 LNCaP 及 PC-3，會活化 caspase-3、caspase-8、caspase-9、Fas-L 和 Bax 的蛋白表現量增加，而 Bcl-2 蛋白表現量減少，caspase-7 蛋白沒有明顯表現；在 p53 蛋白方面，前列腺癌細胞 LNCaP 隨著 CFK6 處理濃度增加，p53 蛋白明顯表現
  • Caspase-3抗體(兔多抗)
    Caspase-3抗體可以識別全長的Caspase-3(35kD)，也可以識別Caspase-3被剪切後產生的17kD片段。未發現和其它Caspase家族蛋白有交叉反應。Caspase-3是細胞凋亡過程中最關鍵的執行分子(key executioner)之一，可以剪切細胞凋亡過程中的許多關鍵蛋白，例如PARP。
  • Nature:揭示酶caspase-8是三種細胞死亡途徑的分子開關
    細胞凋亡（apoptosis）是一種「細胞自殺程序」，並不引起組織損傷，而且是由caspase-8誘導的。壞死性凋亡（necroptosis）是調節細胞死亡的另一種方式，它引起細胞損傷，並且通常在caspase-8受到抑制時發生作用。細胞焦亡（pyroptosis）描述了一種受調節的細胞死亡過程的炎症模式，它通常在微生物病原體入侵時受到激活，並且對於增強抗微生物免疫力至關重要。
  • 蜂膠中的神奇物質「咖啡酸苯乙酯」有哪些藥理活性?
    SUDINA等通過研究咖啡酸苯乙酯對燒傷大鼠血清中脂質過氧化物的影響發現，咖啡酸苯乙酯可以清除活性氧化物質，抑制黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶的活性，從而減少超氧化物歧化酶(SOD)的消耗，起到抗氧化作用。咖啡酸苯乙酯可以將氧化應激反應產生的過量自由基清除，並呈劑量依賴性上調肝組織穀胱甘肽、過氧化氫酶(CAT)、SOD和穀胱甘肽過氧化物酶，達到抗氧化保護肝臟的目的。
  • 揭示酶caspase-8是三種細胞死亡途徑的分子開關
    細胞凋亡（apoptosis）是一種「細胞自殺程序」，並不引起組織損傷，而且是由caspase-8誘導的。壞死性凋亡（necroptosis）是調節細胞死亡的另一種方式，它引起細胞損傷，並且通常在caspase-8受到抑制時發生作用。細胞焦亡（pyroptosis）描述了一種受調節的細胞死亡過程的炎症模式，它通常在微生物病原體入侵時受到激活，並且對於增強抗微生物免疫力至關重要。
  • Immunity:A20調控IL-1β前體泛素化抑制NLRP3炎性小體活性新機制
    2015年1月18日訊 /生物谷BIOON/ --近日，國際生物學頂尖期刊immunity刊登了來自加州大學舊金山分校Averil Ma研究小組的一項最新研究成果，他們發現在A20缺失的巨噬細胞中，LPS能夠單獨導致巨噬細胞中自發性產生NLRP3炎性小體活性，而這一應答過程需要RIPK3的參與。
  • ...治療 神經幹細胞 caspase-3 科學家 元兇 幹細胞 神經功能障礙...
    東方網9月13日消息：據《勞動報》報導，為什麼腦卒中會引起神經功能障礙，並且醫學科學家至今沒有有效治療手段？昨天，復旦大學宣布，醫學神經生物學國家重點實驗室、腦科學研究院趙冰樵教授團隊，經3年多艱苦攻關，首次發現了阻礙腦卒中後神經幹細胞再生的「元兇」。目前該成果已刊登在最新一期的著名學術期刊《幹細胞》雜誌上，引起世界醫學界關注。
  • Caspase-8決定細胞死亡的不同方式
    Dixit和Kim Newton研究團隊發現caspase-8的活性決定了細胞死亡途徑之間的可塑性。 該項研究成果11月13日在線發表在《自然》上。 研究人員發現突變的CASP8（C362A）誘導形成ASC（也稱為PYCARD）斑點樣蛋白，並且在胚胎期18天左右，MLKL缺陷小鼠腸道中會發生caspase-1介導的GSDMD以及caspase 3和7的切割。
  • 腫瘤細胞通過劫持caspase 9信號來抑制輻射誘導的免疫反應
    腫瘤細胞通過劫持caspase 9信號來抑制輻射誘導的免疫反應 作者：小柯機器人 發布時間：2020/3/31 13:12:35 美國德克薩斯大學西南醫學中心傅陽心、喬健等研究人員合作取得新進展。
  • Cell:新研究發現caspase-2抑制劑有望治療脂肪肝
    在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地牙哥分校醫學院的研究人員通過使用小鼠和人類臨床樣本，發現作為一種蛋白裂解酶，caspase-2是NASH的一個關鍵驅動因素。通過鑑定caspase-2的關鍵作用，他們認為這種酶的抑制劑可能提供一種有效的方法來阻止導致NASH的致病進展，甚至可能逆轉這種疾病的早期症狀。
  • Ptpn6抑制caspase-8和Ripk3/Mlkl依賴性炎症
    Ptpn6抑制caspase-8和Ripk3/Mlkl依賴性炎症 作者：小柯機器人 發布時間：2019/12/10 14:49:07 美國波士頓兒童醫院Ben A.
  • Caspase-2酶抑制劑可以改善非酒精性脂肪性肝病
    近日，加州大學聖地牙哥分校醫學院的研究人員發現，caspase-2蛋白酶是導致小鼠和人類臨床標本中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一個關鍵驅動因素。這篇題為「ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P」的研究成果公布在9月13日的Cell雜誌上。     研究人員通過鑑定caspase-2的關鍵作用，指出這種酶的抑制劑可以提供一種有效的方法來阻止導致NASH的致病進展，甚至逆轉早期症狀。
  • WB Caspase-3 檢測 7 大要點
    合理的凋亡誘導處理方式：設置藥物誘導時間和濃度梯度預實驗，以確定特定細胞系中藥物誘導 caspase-3 活化的最佳條件。前體形式的 caspase-3 由一個前端功能區（prodomain）和一大一小兩個催化亞單位構成。