胚胎滯育樣適應使腫瘤獲得治療耐受性

2021-01-10 科學網

胚胎滯育樣適應使腫瘤獲得治療耐受性

作者：

小柯機器人

發布時間：2021/1/9 21:18:23

美國丹娜-法伯癌症研究所Constantine S. Mitsiades、Eugen Dhimolea等研究人員合作發現，胚胎滯育樣適應使腫瘤獲得治療耐受性。相關論文於2021年1月7日在線發表於國際學術期刊《癌細胞》。

據研究人員介紹，治療耐受的殘留腫瘤阻礙了癌症治癒。

為了了解這種癌細胞狀態，研究人員生成了模擬殘留腫瘤的治療耐受模型。研究人員觀察到類器官、異種移植和癌症患者中的治療耐受性腫瘤細胞採用了與胚胎滯育相似的獨特且可逆的轉錄程序；胚胎滯育是由壓力觸發的休眠發育階段，與Myc活性和整體生物合成受到抑制有關。在癌細胞中，敲低Myc或抑制Myc轉錄共激活因子Brd4會通過休眠滯育樣適應降低凋亡引發而減弱藥物的細胞毒性。

相反，可誘導的Myc上調增強了急性化療活性。通過抑制Myc活性使化療後的殘餘細胞保持休眠狀態或者通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶9來幹擾滯育樣適應可能是靶向化療持久性腫瘤細胞的潛在治療策略。

這項研究表明，癌症具有與滯育相似的機制，且Myc的適應性失活在治療期間持續存在。

附：英文原文

Title: An Embryonic Diapause-like Adaptation with Suppressed Myc Activity Enables Tumor Treatment Persistence

Author: Eugen Dhimolea, Ricardo de Matos Simoes, Dhvanir Kansara, Aziz Al』Khafaji, Juliette Bouyssou, Xiang Weng, Shruti Sharma, Joseline Raja, Pallavi Awate, Ryosuke Shirasaki, Huihui Tang, Brian J. Glassner, Zhiyi Liu, Dong Gao, Jordan Bryan, Samantha Bender, Jennifer Roth, Michal Scheffer, Rinath Jeselsohn, Nathanael S. Gray, Irene Georgakoudi, Francisca Vazquez, Aviad Tsherniak, Yu Chen, Alana Welm, Cihangir Duy, Ari Melnick, Boris Bartholdy, Myles Brown, Aedin C. Culhane, Constantine S. Mitsiades

Issue&Volume: 2021-01-07

Abstract: Treatment-persistent residual tumors impede curative cancer therapy. To understandthis cancer cell state we generated models of treatment persistence that simulatethe residual tumors. We observe that treatment-persistent tumor cells in organoids,xenografts, and cancer patients adopt a distinct and reversible transcriptional programresembling that of embryonic diapause, a dormant stage of suspended development triggeredby stress and associated with suppressed Myc activity and overall biosynthesis. Incancer cells, depleting Myc or inhibiting Brd4, a Myc transcriptional co-activator,attenuates drug cytotoxicity through a dormant diapause-like adaptation with reducedapoptotic priming. Conversely, inducible Myc upregulation enhances acute chemotherapeuticactivity. Maintaining residual cells in dormancy after chemotherapy by inhibitingMyc activity or interfering with the diapause-like adaptation by inhibiting cyclin-dependentkinase 9 represent potential therapeutic strategies against chemotherapy-persistenttumor cells. Our study demonstrates that cancer co-opts a mechanism similar to diapausewith adaptive inactivation of Myc to persist during treatment.

DOI: 10.1016/j.ccell.2020.12.002

Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30609-7

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