Cell：窺探大腦的奧秘——全腦連接圖譜

基因和天文學的大型科研項目具有廣泛的影響力，不是因為它們解答了單個問題，而是因為能夠通過同一數據源去探索新問題。腦連接組學（connectomics)的發展也使分析腦功能相關的複雜迴路成為可能。

2019年4月，92歲的分子生物學家Sydeney Brenner去世。他一生最偉大的成就之一是創立了腦連接組學科（connectomics discipline)：通過電子顯微鏡觀察動物腦切片，研究單個神經元與其他神經元間的突觸連接，繪製大腦神經系統地圖。

1986年Brenner發表了340頁的著作蠕蟲大腦（The Mind of a Worm），闡釋了其行為突變和神經系統改變的關係。30多年來這篇文章被引用數千次，此後神經科學、應用物理學和計算機科學的研究人員相互合作，推動自動化計算機輔助技術的進程，開啟無脊椎動物和非哺乳動物的相關研究。

其中最值得一提的是大規模果蠅腦連接數據。即使之前使用了分子基因、光學顯微鏡和神經解剖學標記技術，兩萬五千個果蠅中央神經元細胞中仍有一半是未知的。電子顯微鏡重建（reconstrcuction)促成了細胞和亞細胞結構的無偏差渲染。蕈形體（mushroom body)、中央複合體（central complex)以及視覺系統的相關研究也由此展開。

為了應用新型工具加深對大腦迴路的理解，美國國立衛生研究所（NIH）在Brain Intiative 2.0計劃中將「小鼠全腦連接圖譜」確立為變革性項目。具體原因如下，

1.細胞和其突觸連接的無偏差性

小鼠大腦的納米級解析度影像資料庫和腦連接重建提供了一個完整的解剖學小鼠大腦細胞類型以及所有神經元的上遊和下遊細胞突觸連接和每個突觸的結構參數。

2.同種動物的突觸連接和投射

一個完整的小鼠大腦連接組不僅能揭示軸突投射目標，還能呈現出其連接偏好（connection preference)。據預測，通過運用非切開式顯像技術（如核磁共振成像 MRI），納米級的圖譜將替代毫米級。比較同一小鼠的非切開式（non invasive)和連接組圖譜可以幫助理解此前廣泛用於人類大腦研究的非切開式技術測量信號的結構性支持。

3.研究長期記憶學習模式的新途徑

哺乳動物（特別是人類）會通過過往經歷產生特定的行為模式，而經歷會改變神經細胞間的連接，這些信息被儲存在特定的神經環路中。首個完整的小鼠腦連接組為區分經驗信息和其他信息儲存方式奠定基礎。

4.解釋神經病理學角度腦功能異常的新途徑

與大多數身體疾病不同，自閉症和精神分裂症等腦功能異常疾病常是通過行為體徵進行診斷的，同時也缺乏針對性治療。由於小鼠神經系統和人腦呈現出很大程度上結構特徵的相似性，使小鼠成為研究腦連接組病變的絕佳動物模型。通過研究小鼠腦連接組，我們能首先明白一個正常的神經環路是什麼樣的。完整的小鼠連接組使其他附加的腦連接組也變得可行（比如和人類十分相似的絨猴和獼猴），專注於人腦神經影像的新興領域連接組病理學（connectopathology)也將因此更多地利用動物模型研究相關疾病病因。

5.設計非生物性思考系統（人工智慧）的新途徑。

• 小鼠腦連接全面解釋了大腦突觸級別的交流環路，也許將引導我們建立類似屬性的綜合性人工智慧。
• 藉助記憶模式和突觸連接的相關性可引導人工智慧進行高效的機器學習和小樣本學習（unsupervised and few-shot learning)
• 小鼠腦連接組可以加速人工智慧節能模式的進程。

參考文獻

Abbott LF, Bock DD, Callaway EM, Denk W, Dulac C, Fairhall AL, Fiete I, Harris KM, Helmstaedter M, Jain V, Kasthuri N, LeCun Y, Lichtman JW, Littlewood PB, Luo L, Maunsell JHR, Reid RC, Rosen BR, Rubin GM, Sejnowski TJ, Seung HS, Svoboda K, Tank DW, Tsao D, Van Essen DC. The Mind of a Mouse. Cell. 2020 Sep 17;182(6):1372-1376. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.010. PMID: 32946777.

編譯作者：LVY

校審編輯：Simon