六國近200名科學家聯合發文，找到多種冠狀病毒共同弱點

2020-10-21 醫學新視點

▎藥明康德內容團隊編輯


近日，頂尖學術期刊《科學》在線發表了一篇關於冠狀病毒研究的重要論文。來自六個國家14家研究機構的近200名科學家分析了新冠病毒（SARS-CoV-2）、SARS病毒（SARS-CoV-1）和MERS病毒（MERS-CoV）三種致命病毒共通的細胞通路，找到了屬於多種冠狀病毒的共同弱點！對於設計通用性抗冠狀病毒藥物，有著重要的意義。


▲這項研究工作集聚了近200位科學家的力量


不同的冠狀病毒，保守的蛋白互作


新冠病毒在進入人體後，其蛋白會與人體蛋白發生各種結合，產生一系列反應。病毒蛋白和人類蛋白的各種相互作用，被稱為蛋白互作組，揭示了新冠病毒如何造成破壞的細胞過程，是科學家們關注的重點。靶向幹擾這些蛋白互作關係，也為潛在藥物開發指出了方向。


▲相關閱讀：《自然》發表大型SARS-CoV-2蛋白互作詳細圖譜，找到300多種潛在藥物開發方向（圖片來源：藥明康德內容團隊製圖）

論文中指出，新冠病毒、SARS病毒和MERS病毒都編碼了4個同源結構蛋白和16個非結構蛋白（Nsp）。鑑於這種相似性，找到它們共通的蛋白互作信息，將有機會開發出通用的抗病毒療法。


在這項研究中，科學家們的主要目標就是全面了解這三種冠狀病毒之間保守的靶蛋白和細胞過程，從而找出它們的共同弱點。


▲三種致命冠狀病毒有相似性（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員首先採用免疫螢光方法，評估了單獨表達的冠狀病毒蛋白在細胞中的定位。他們看到，不同冠狀病毒，其保守的蛋白絕大多數有著同樣的細胞定位模式，提示了它們在功能上的相似性。

影響抗病毒免疫應答的關鍵因子

接下來，研究人員們先用新冠病毒在2個細胞系中研究了蛋白互作，識別出對於感染至關重要的宿主因子，然後擴展到SARS病毒和MERS病毒。他們由此找到了3個冠狀病毒共通的關鍵因子，也找到了只有新冠病毒裡才有，或是新冠病毒和SARS病毒共有的關鍵因子。

其中一個叫做Tom70的蛋白吸引了科學家們的注意。這是一種線粒體外膜蛋白，參與先天免疫應答，能結合熱休克蛋白（Hsp90），啟動抗病毒反應。研究人員們發現，新冠病毒和SARS病毒的Orfb9會與Tom70結合，從而抑制兩者的相互作用，影響Tom70在幹擾素途徑中的功能和病毒感染後誘導細胞凋亡。


▲Tom70與Orfb9結合的複合物結構（圖片來源（參考資料[1]）

研究小組進一步利用冷凍電鏡（cryoEM）確認了兩種蛋白的結合。他們還意外地發現，Orfb9在通常情況下形成二聚體，完全由β鏈摺疊組成，但是在與Tom70結合後變成了α螺旋形式，這表明病毒蛋白有很高的靈活性。而且結合後，Tom70一個關鍵殘基位置發生變化，因而無法結合Hsp90，表明病毒蛋白可能通過這種方式影響人體的免疫應答。

為潛在的臨床療法提供目標

利用冠狀病毒的蛋白互作組數據，研究人員們通過CRISPR和RNA幹擾的方式找出了數十種對於病毒複製有顯著影響的宿主蛋白，以評估候選藥物的使用。

在這份名單中，研究人員發現了前列腺素E2合成酶（PGES-2）和非阿片類受體sigma-1兩個關鍵靶點，前者和所有三種冠狀病毒的Nsp7相互作用，後者與新冠病毒、SARS病毒的Nsp6相互作用。

研究小組回溯了74萬新冠測試陽性病例的數據，發現在同樣使用非甾體抗炎藥的患者中，靶向PEGS-2的藥物的使用者更少發展為重症。類似的，相比使用其他非典型抗精神病藥物的患者，使用抑制Sigma-1受體活性藥物的患者較少發展到需要機械通氣的程度。

「這些結果表明了分子數據的洞見可以快速生成臨床假設，並有助於優先評估臨床試驗或未來藥物開發的候選者。「這項研究的主要負責人之一Nevan Krogan博士說道。

「相對無害的冠狀病毒出現了一個多世紀後，過去的20年裡出現了三種致命的冠狀病毒。」另一位負責人Pedro Beltrao博士補充說，「預測針對冠狀病毒的『廣譜藥物』不僅是應對當前大流行的需要，也將應對下一次可能爆發的冠狀病毒危機提供方法。」


參考資料

[1] David Gordon et al., (2020) Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. Science. DOI: 10.1126/science.abe9403

[2] Team of international scientists identify common vulnerabilities across coronaviruses. Retrieved Oct. 16, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uoc--toi101420.php

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