默沙東新冠病毒藥物和疫苗近況：具有製備上億劑的能力

來源 | 美國醫人

作者 | 汪策

編輯 | 周亦川

羅傑．珀爾姆特(Roger Perlmutter) 是美國默沙東藥物公司的研發主管，一位傳奇式人物。上周在公司的季度性總結報告時和CEO福瑞澤一起，與華爾街多名分析師進行了對話。這是羅傑在默沙東的最後一次臺上表演，今年底他將榮耀退休。

羅傑總結了默沙東藥物研發的臨床進展，包括免疫抗癌巨星Keytruda新的抗癌指徵。但是最引人關注的是公司新冠病毒的藥物與疫苗的研究進展。在當前全球大流行的陰影下，默沙東獨樹一幟，為戰勝SARS-CoV-2帶來了另一面希望。

默沙東雖然早期沒有擠進參與剿殺新冠病毒的大軍，但是憑藉自己雄厚的實力，堅實的科研基礎，巨量的臨床實戰經驗，正在奮起直追。它的兩個新冠疫苗，一個小分子抗病毒藥物，正以迅雷不掩耳之勢，直入臨床1至3期試驗。可以用一句話概括：小分子口服藥直接殺滅新冠病毒，兩個疫苗採用安全載體，一次接種，持續受益。

常言道，專家一出手，就知有沒有。讓我們來聽聽羅傑的總結、感受與期待。由於多名分析師提問，故只強調問，文後可以見到具體的姓名。

羅傑總結了默沙東公司的各項藥物進展，這裡只收錄抗新冠病毒的研發進展。

首先是小分子口服藥Molnupiravir，又名MK-4482 ，一種新型的直接抑制SARS-CoV2聚合酶的研發藥。

羅傑說＂2020年第一季度該藥完成了臨床1期試驗，結果表明該藥口服耐受力良好，可以每日單次劑量高達1.6克，或者800mg一天兩次，連續使用5天。我們認為這個劑量，體內藥物的有效成分達到了滅活病毒的濃度。此後我們又進行了3個小的臨床2期試驗，重點是評估在新冠病人中的抗病毒療效，近期結果即將出臺。

同時我們也開始了兩項2/3臨床試驗，一類是針對門診病人，一類是住院病人。這兩組試驗預計招募2700病人，觀察臨床效果與安全程度。依據該藥的作用機制，我們認為它會有效地減少新冠病人的發病率和死亡率。今年年底之前，我們將準備數百萬製劑的原料藥，2021年， 將有更多的原料藥。機理上該藥對多種RNA冠狀病毒都有治療效應，包括SARS，MERS和流感病毒。

Molnupiravir可能在多種場合被證明是一種有效的抗病毒藥物。因為口服藥物使用方便，既可以作為預防用藥，也適用於門診病人和住院病人。

另外，默沙東兩種新冠疫苗也在第三季度進入了臨床1期試驗，我們採用的是已被證實為安全的病毒載體，且有自我複製能力，在單次使用後可以產生持久的免疫保護效應。

我們的第一種疫苗V591，是與法國巴斯德研究所共同研發的，為一改良的麻疹病毒疫苗，通過基因工程使其表達SARS-CoV-2的主要S蛋白。第三季度進入1期臨床，2個1期試驗共累計300個健康志願者。年底前其免疫特性的臨床資料將會出籠。

第二種疫苗V590，是與國際愛滋疫苗創新機構(IAVI)共同研發的，是利用水泡性口炎病毒作為載體的。先前我們用此病毒產生了首個Ebola疫苗ERVEBO，該疫苗比V591遲幾周進入了臨床1期試驗。我們對此疫苗充滿信心，它也是針對SARS-CoV-2 的刺突蛋白，且能產生持續的免疫反應，單次使用，安全方便。

短期內我們能夠製備上述兩種疫苗數百萬製劑，我們也有製備上億劑量的能力。這兩種疫苗在運輸過程中僅需攝氏4度的保存裝置。過去的經驗告訴我們，我們一定能夠研發出有效的抗新冠病毒的預防疫苗＂。

下面是與華爾街分析師的對話：

分析師問：就小分子2期臨床試驗來講，能否提供更加詳盡的數據及要點？

羅傑答：小分子抗病毒藥2期的臨床試驗是在美國和英國同時進行的，是相對較小的試驗，主要終點是觀察病人樣本中病毒載量的下降和傳染力的下降，同時也將確定臨床3期的適宜劑量。一旦這些結果數據出來，我們將會有高度概括性總結，當然也會有相應的論文發表和快速的臨床推進。我想醫學界也和我們一樣深感興趣。

問：就疫苗項目來說，能否依據其他疫苗的研發經歷與補救措施，確保及時而又成功的臨床招募，進而討論即將期待的試驗結果？

答：謝謝，當然依據其他臨床試驗的結果來進行評估是一件困難的事情。與其他人一樣，我們希望所有疫苗都能減少病毒載量和發病率，最終減少新冠感染的死亡率，時間會告訴的。

到年底時，我們將有單次接種的免疫效應數據，而且將會依此找到合理的臨床2/3期試驗方案。在目前全球大流行的情況下，可以在相對短暫的時間內，完成病人的臨床註冊，這一點類似於mRNA疫苗或腺病毒疫苗。我希望我們的疫苗有很好的安全性和療效。

問：我注意到1和2期臨床試驗，小分子口服藥主要是評估病毒的清除速率，然而從網上看，目前這兩個3期試驗，清除病毒並不是主要終點和二級終點，請告訴我貴公司仍然期待看到清除病毒的效益？如果與瑞德西韋比較，臨床上如何判斷其療效相似與不同之處?

答：坦率地說，我也期待清除病毒的能力得到明顯的改善，這是基於該藥的作用機制和多因子綜合的結果。如果看一下臨床前期的研究，該藥非常可能優於瑞德西韋，當然這一點必須在臨床研究中加以證實。

臨床2期的劑量升高試驗將會提供抗病毒的濃度數據。顧名思義，病毒性感染，當你去除了病毒，疾病也將隨之而去，關鍵是該藥如何早期應用，效益能夠達到何等程度。

該藥能夠口服，這首先就是一個好消息。原則上，它可以用於有症狀的病人，也可以用於密切接觸者。我們必須在臨床前期與臨床期證實能夠安全地給予病人。這些病人平時相對健康，僅僅是因為暴露於病毒而處於危險狀態。從目前幾百人的使用情況來看，5天一個療程，受試者可以很好地耐受。目前沒有觀察到涉及安全的不良信號，這是必須的。

問：關於新冠疫苗，尤其是貴公司的疫苗，能否取得病毒清除性免疫(sterilizing immunity)？很明顯當前大多數臨床試驗都在試圖減少症狀。但是有關群體免疫的討論以及群體免疫對重啟經濟的重要性，如果疫苗不能顯著地減少感染，那麼疫苗意味著什麼呢?

答：首先最重要的是我們從疫苗這裡要獲取什麼，當然，是要預防出現臨床疾病。

我認為我們當中的任何人不會在乎下述情形: 假如人被感染了，卻無症狀表現。假如能夠保證疫苗用後大多數人就是這種情況，有什麼問題嗎？我認為清除性免疫是很難達到的。就呼吸道感染的自然屬性來談，很難阻止病毒的局部吸附複製。

但是坦誠地說，我們對 COVID-19 和致病性的SARS-CoV-2的理解仍然處於早期階段，我們對病毒的全方位認識遠遠不夠，包括人體免疫反應的狀態，自然感染的途徑，自然或人工疫苗接觸後免疫能力的持久性等等，許多方面我們仍然在探索。

但是至少在一些罕見的情況下，我們知道某些個體感染後清除了病毒，之後又被感染了。這是值得我們關注的苗頭，這可能提醒我們需要重複使用疫苗以便預防再次感染。當然也有可能在一次性接種疫苗後，可以控制再感染，這正是我所希望的，可是現在尚無這樣的臨床資料，今後幾個月我們將會有這方面的數據。

問：就Molnupiravir來說，我想知道貴公司是否有臨床1期詳細的副作用或嚴重副作用的數據？

答：從臨床1期為數不多的受試者和目前的2期進展來看，該藥5天療程耐受良好，一日二次用藥遠遠滿足了抑制病毒複製的濃度，或者基本上清除了病毒。

如果其他藥效相似，口服用藥可以用於高危人群的預防。我們期待臨床2期的結果，主要是因為體外細菌檢測試驗(Ames)出現陽性反應，儘管在真核生物中微核試驗上未呈現陽性結果以及其他試驗未顯示問題，我們還是做了全套安全試驗探討其陽性的原因。

假定這些試驗是陰性結果，我們考慮更為廣泛的預防用藥，也即可以獲得最大益處的人群，比如出現症狀的早期病人，這是口服藥的領域，可以儘快減少因感染引起的不良反應。

參與討論的具體人名:

Peter Dannenbaum -- Vice President, Investor Relations

Ken Frazier -- Chairman and Chief Executive Officer

Rob Davis -- Chief Financial Officer

Roger Perlmutter -- President, Merck Research Labs

Steve Scala -- Cowen and Company -- Analyst

David Risinger -- Morgan Stanley -- Analyst

Tim Anderson -- Wolfe Research -- Analyst

Chris Schott -- J.P. Morgan -- Analyst

Frank Clyburn -- Chief Commercial Officer

Mara Goldstein -- Mizuho Securities -- Analyst

Umer Raffat -- Evercore ISI -- Analyst

Gregg Gilbert -- Truist Securities -- Analyst

Mike Nally -- Chief Marketing Officer -- Analyst

Navin Jacob -- UBS -- Analyst

Geoff Meacham -- Bank of America Merrill Lynch -- Analyst

Terence Flynn -- Goldman Sachs -- Analyst

Seamus Fernandez -- Guggenheim Securities -- Analyst Eo