百苗大戰,誰領風騷?|新冠病毒|DNA|疫苗|-健康界

作者/策劃：浩悅資本生物醫藥行業組

目錄

一、疫苗研發的重要性

1.1 全球新冠疫情仍處於爆發期

1.2 新冠肺炎長期隔離防控難度大

1.3 熱門藥物效果欠佳

· 1.3.1 α-幹擾素

· 1.3.2 洛匹那韋/利託那韋（克立芝）

· 1.3.3 氯喹

· 1.3.4 利巴韋林

· 1.3.5 阿比多爾

· 1.3.6 瑞德西韋

1.4 小結

二、全球新冠疫苗研發概況

2.1 新冠疫苗賽道：新型疫苗是研發熱門

2.2 新型疫苗vs傳統疫苗

三、新型疫苗研發進展

3.1 mRNA疫苗研發進展

3.2 DNA疫苗研發進展

3.3 腺病毒載體疫苗研發進展

四、新型疫苗行業受資本追捧

4.1 已上市的疫苗公司股價上漲

4.2 國內外疫苗公司紛紛布局新型疫苗研發

· 4.2.1 疫苗領域「四大天王」布局新型疫苗研發

· 4.2.2 國內外疫苗企業通過合作布局新型疫苗研發

4.3 新型疫苗企業融資活躍

一、疫苗研發的重要性

1.1 全球新冠疫情仍處於爆發期

全球疫情：據美國約翰·霍普金斯大學實時數據統計顯示，截止北京時間6月30日下午，全球累計病例數超過1,030.2萬，累計死亡人數超過50.5萬，累計治癒人數超過523.5萬。新冠疫情自爆發以來已經對全球188個國家地區造成影響。就目前的趨勢來看，全球疫情仍處於爆發階段，全球每日新增病例數已經連續多日超過16萬，6月26日單日新增超過19.5萬。

國內疫情：經過全國各地政府和人民數月來的努力，國內的疫情目前已經基本得到了控制。截止6月30日下午，全國現存確診病例數為524人。

6月12日以來，北京出現了疫情小幅反彈，多地提高了風險等級。北京各單位積極響應，目前此次小規模爆發已經得到了控制。

1.2 新冠肺炎長期隔離防控難度大

疫情長期防控難度大，主要有兩方面原因：

· 經濟代價巨大：全球經濟受疫情影響嚴重，世界銀行8日發布2020年第6期《全球經濟展望》表示，新冠肺炎疫情或將使全球經濟陷入二戰以來最嚴重的衰退，預計全球經濟在今年收縮5.2%。長期的隔離防控將持續對經濟造成負面影響。

• 1.3 熱門藥物效果欠佳

  國家衛生健康委4日發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》。其中關於治療新冠肺炎的建議使用的藥物有以下說明：

  「十、治療 -（二）一般治療 - 4. 抗病毒治療：建議使用的藥物有：α-幹擾素、洛匹那韋/利託那韋（克立芝）、磷酸氯喹、利巴韋林、阿比多爾。但使用時要注意藥物的不良反應、禁忌症（如患有心臟疾病者禁用氯喹）一劑與其他藥物的相互作用等問題。」

  除了診療方案中的5種藥物，自疫情爆發以來還有一大熱門藥物：瑞德西韋。接下來我們將對診療方案中建議的5種藥物，以及瑞德西韋的治療新冠肺炎的效果進行逐一討論。

• 1.3.1 α-幹擾素
  

• α-幹擾素(IFNα)具有廣譜的抗病毒活性，在自然情況下，IFNα是人類應對病毒感染非常重要的免疫保護性細胞因子，目前被用於多種腫瘤的輔助治療。

  5月15日，由華中科技大周瓊教授牽頭在Frontiers in Immunology雜誌上發表了一項非對照組、探索性研究的論文，研究評估了IFNα霧化治療對比阿爾比多，或者兩者結合，在治療新冠病毒成人感染者的療效。試驗入組77人，結果表明IFNα顯著減短了患者上呼吸道可檢測到病毒的持續時間，並減短了患者血液內炎症因子水平上升的時間。作者由此認為IFNα可能對治療新冠肺炎有效，但是這一結論仍需要通過開展多中心隨機對照試驗來驗證。

  但是，研究顯示IFNα的毒副作用較大。近一半的患者會產生輕至重度的副作用，包括：發熱、頭痛、肌肉疼痛、心神不寧、嚴重的副作用包括血液毒性、肝酶水平變化和抑鬱症。

• 1.3.2 洛匹那韋/利託那韋（克立芝）

  洛匹那韋/利託那韋（克立芝）是一種人類HIV1型的天冬氨酸蛋白酶抑制劑。對引起人類SARS的SARS-CoV病毒，以及中東呼吸系統症候群冠狀病毒(MERS-CoV)具有體外抑制活性。

  2004年發表的一項開放標籤研究提示， 與僅接受利巴韋林治療的歷史對照組相比，利巴韋林加用洛匹那韋降低了SARS患者的不良臨床結局風險和病毒載量。

  3月18日，國家呼吸疾病臨床研究中心王辰，中國醫學科學院曹彬及武漢金銀潭醫院張定宇共同在國際頂級醫學期刊新英格蘭醫學雜誌NEJM發表研究論文，該研究進行了一項隨機、對照、開放標籤的試驗，以評估口服洛匹那韋/利託那韋對2019-nCov感染的療效和安全性。 然而試驗結果表明，在住院的重症COVID-19成人患者中，洛匹那韋-利託那韋的治療未見超出標準治療的益處。

• 1.3.3 氯喹

  氯喹是一種治療瘧疾的藥物，已被臨床使用70多年。除用於治療瘧疾外，偶爾也會用於治療類風溼性關節炎和紅斑狼瘡。氯喹的作用機制複雜，目前已闡明的機制包括抑制瘧原蟲對血紅蛋白的消化，阻礙瘧原蟲DNA複製等。有研究認為氯喹有阻斷病毒感染、調節免疫的作用，但是尚不明確作用機制。

  自新冠肺炎全球蔓延以來，氯喹成為了新冠治療藥物的研究熱門。3月28日，FDA批准了氯喹/羥氯喹用於治療COVID-19患者的緊急使用授權(EUA)。然而，6月15日，FDA宣布撤銷氯喹/羥氯喹的EUA。 在FDA發布的撤銷EUA信件中給出了以下四條主要原因： 

• 1、在EUA中描述的氯喹/羥氯喹劑量無法在患者體內產生抑制病毒生長的效果；

• 2、多項臨床研究表明，氯喹/羥氯喹對病毒脫落沒有顯著影響；

• 3、美國國家治療指南不推薦使用氯喹/羥氯喹；

• 4、英國大型隨機臨床試驗RECOVERY的試驗結果顯示氯喹/羥氯喹缺乏臨床益處。

• 1.3.4 利巴韋林

  利巴韋林是人工合成的核苷類廣譜抗病毒藥物，但目前對其抑制病毒的機制尚未完全明確，利巴韋林相關製劑被批准的適應症主要是呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎和皮膚皰疹病毒感染。

  2003年抗擊SARS疫情時，有高劑量使用利巴韋林的成功案例。但是對於同是冠狀病毒引起的中東呼吸症候群 ，利巴韋林卻未能在III期臨床試驗改善患者90天死亡率或出院率。

  5月8日，《柳葉刀》雜誌上發表的一篇論文描述了一項聯用IFN-α，利巴韋林和克立芝治療新冠重症患者的開放性II期臨床試驗的結果。結果表明，三藥聯用的患者比僅使用克立芝的患者鼻拭病毒轉陰所用天數更短。尚無證據可說明單用利巴韋林對治療新冠肺炎有效。目前國內沒有針對利巴韋林治療新冠肺炎的臨床試驗。

  同於IFN-α，利巴韋林的毒副作用也較強，包括貧血，電解質紊亂和情緒變化，孕婦使用還可能導致胎兒畸形。

• 1.3.5 阿比多爾

  阿比多爾是一種抗病毒藥物，主要適應症是A類、B類流感病毒引起的流行性感冒。早在2月初就有研究表明阿比朵爾可以在體外有效抑制新冠病毒的活性。因此在李蘭娟院士的建議下，阿比朵爾被列進了《新冠病毒肺炎診療方案》第六版。

  但是，四月底發表在《Cell Press》子刊《Med》上的探索性隨機對照臨床研究顯示， 阿比朵爾治療都未能改善患者的臨床結果，接受阿爾比多治療的患者與對照組在退燒率、咳嗽症狀緩解率和胸部CT影像改善率等方面未顯示出差異，但接受阿爾比多治療的患者在隨訪期間發生腹瀉、噁心、食欲不振等不良反應 ，而對照組則沒有明顯不良反應。

  1.3.6 瑞德西韋

  熱門新藥瑞德西韋治療新冠肺炎的有效性存在較大爭議，中美的III期臨床試驗得出不同結論。

  中國臨床試驗結果：2020年4月30日，世界頂級醫學期刊《柳葉刀》在線發表了王辰、曹彬團隊針對新冠肺炎重症患者的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗結果：

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• 評價：因為武漢採取了嚴格的防疫措施，本試驗無法納入足夠的樣本數量，試驗結果的統計學意義存在爭議，但是這項試驗的結果足以說明瑞德西韋不是新冠特效藥。

  美國臨床試驗結果：5月22日，美國國立衛生研究院(NIH)對於瑞德西韋治療新冠肺炎的III期臨床試驗結果在線發表在《新英格蘭醫學雜誌(NEJM)》。

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• 評價：瑞德西韋相比安慰劑治療效果較好，試驗數據證實瑞德西韋組患者恢復情況更好。值得注意的是：這項研究的結果顯示，瑞德西韋在康復時間改善上表現出的積極信號是「有限」的，因為出現改善的是病情並不特別嚴重，不需要吸氧或者少量吸氧的患者。對於那些需要大量吸氧的患者，瑞德西韋的改善效果不明顯。對於需要使用呼吸機或ECMO的病情危重的患者，瑞德西韋沒有改善效果。

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• 1.4 小結

  全球疫情局勢嚴峻：雖然國內疫情防控已經取得了階段性勝利，但是世界範圍內疫情正處於爆發期。長期隔離防控難度大：病毒傳播機制不明；隔離封鎖造成經濟損失後果嚴重；疫情已經平復的地區出現反彈。

  新冠熱門藥物治療效果有限：

• · α-幹擾素、洛匹那韋/利託那韋（克立芝）、利巴韋林：療效缺乏臨床試驗驗證，副作用較大。

• · 氯喹：因為缺乏療效，FDA於6月15日宣布撤銷氯喹/羥氯喹的緊急使用授權。

• · 瑞德西韋：療效存在較大爭議。中國的臨床試驗結果表明瑞德西韋對治療重症新冠肺炎沒有顯著療效。美國的臨床試驗結果表明有對輕症患者療效顯著，但是對重症患者療效有限。

要實現對疫情的完全控制，有三條思路：1. 物理隔離阻斷病毒傳播；2. 特效藥；3. 疫苗。


對於第一條思路，世界各國的防控手段和效果證明了這條思路的可行性較低。儘管中國給出了「標準答案」，各國因為國情不同卻沒法「抄作業」。中國儘管基本控制住了本地疫情傳播，但是仍受到其他國家地區輸入性病例的影響。並且，就當疫情防控的重點已經轉移到「外防輸入」上時，北京出現了本地疫情反彈，且源頭尚未查明。這體現了我們對新冠病毒的傳播機制知之甚少，長期防控的難度大。

對於第二條思路，世界範圍內目前沒有治療新冠的特效藥。舊藥新用效果不佳。熱門藥物氯喹近日被證明缺乏療效，瑞德西韋的療效存在爭議。由於我們對新冠病毒的作用機制了解有限，短期內研發出特效新藥的可能性較低。

由此可見，目前的情況下，有效的疫苗是完全控制住疫情的最佳方案，也是唯一方案。接下來我們將對目前全球新冠疫苗研發進展進行討論。

二、全球新冠疫苗研發概況

2.1 新冠疫苗賽道：新型疫苗是研發熱門


新冠疫情爆發以來，全世界展開了一場疫苗研發的競賽。在世衛組織(WHO)6月28日公布的候選疫苗名單中，一共公布了148種在研疫苗。其中17種已經進入臨床試驗階段，另外131種處於臨床前階段。根據疫苗作用原理和工藝分類，在研的新冠疫苗可以分為以下四類：

· 滅活疫苗和減毒活疫苗： 滅活疫苗是指先對病毒或細菌進行培養，然後用加熱或化學劑將其滅活。滅活疫苗即可由整個病毒或細菌組成，也可由它們的裂解片段組成為裂解疫苗。減毒活疫苗是指病原體經過各種處理後，發生變異，毒性減弱，但仍保留其免疫原性的疫苗。

• · 蛋白亞單位疫苗和基因工程重組蛋白疫苗：蛋白亞單位疫苗指通過化學分解或有控制性的蛋白質水解方法，提取細菌、病毒的特殊蛋白質結構，篩選出的具有免疫活性的片段製成的疫苗。基因工程重組蛋白疫苗是指通過基因工程的方式在工程細胞內表達純化病原體抗原蛋白，然後製備成疫苗。
  

• · 病毒載體疫苗：以複製缺陷的病毒為載體，裝入基因工程製備的抗原蛋白或抗原的基因，製成病毒載體疫苗。

• · 核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）：核酸疫苗是最新的疫苗技術，源於近幾十年發展起來的基因治療領域。核酸疫苗是將抗原蛋白對應的DNA或mRNA序列直接引入被接種者的細胞，通過被接種者細胞自身的轉錄系統轉錄並翻譯成抗原蛋白，從而誘導宿主產生對該抗原蛋白的免疫應答，獲得相應的免疫保護。

• 前兩類是較為傳統的疫苗技術，後兩類為新型疫苗。此次新冠疫苗的研發賽道裡，採用新型疫苗技術的佔了總數的一半以上，研發進展也較為領先。

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• 2.2 新型疫苗vs傳統疫苗
  

• 下面兩張表格詳細對比了傳統疫苗和新型疫苗的生產技術，以及有效性和安全性。比起傳統疫苗，新型疫苗有眾多優勢：生產工藝更簡單，生產速度更快，研發、保存、運輸成本更低，並且有效性和安全性更有保障。

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• 從研發和生產的速度角度看：新型疫苗快於傳統疫苗。

  本次新冠疫苗研發競賽中，跑在最前列的是mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗。Moderna的mRNA-1273是全球第一個進入臨床階段的疫苗。第二個進入臨床階段的是康希諾研發的腺病毒載體疫苗。

  mRNA疫苗的生產方式為體外轉錄（無細胞酶反應）合成。相比傳統雞胚疫苗（滅活疫苗和減毒活疫苗）和需要細菌或細胞培養擴增的DNA疫苗和病毒載體疫苗，mRNA疫苗的研發和生產的成本更低，生產速度更快。

  2009年的H1N1流感全球大流行，從病毒基因序列上傳到滅活疫苗進入臨床試驗用了89天，今年的新冠大流行，mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗僅用64天和67天就進入臨床試驗，時間縮短了近1/3。

  值得稱讚的是，DNA療法公司Inovio利用已有的算法平臺，在新冠病毒全基因序列公布後僅用3小時就設計好了針對新冠病毒的DNA疫苗藍圖，體現了新技術的速度優勢。

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• 三、新型疫苗研發進展

  3.1 核酸疫苗研發進展
  

  3.1.1 mRNA疫苗研發進展

  mRNA疫苗是本次新冠疫苗研發競賽中備受矚目的一類疫苗技術。mRNA疫苗有眾多優勢：

• · 有效性高：修飾mRNA分子可以使其更穩定，翻譯率更高，從而更容易引起人體的免疫反應。跟遞送系統相結合（如納米脂質粒）可以讓mRNA分子穿過細胞膜，在細胞內快速表達。對比病毒載體疫苗：病毒載體進入人體後會引起抗載體免疫反應，從而造成疫苗免疫原性降低，當再次注射疫苗時，也會因為人體已經有了抗載體免疫力而使疫苗無效。相比之下，mRNA疫苗直接用mRNA介導蛋白表達，不需要使用載體，因此免疫原性更好，也可以多次注射。

• · 安全性高：所需原料均為人工合成的化學物質或者細菌表達產物，不包含有毒化學物質或細胞培養產物，因此對比傳統疫苗和病毒載體疫苗安全性更有保障。對比病毒載體疫苗，mRNA疫苗不藉助活病毒作為載體進入人體細胞內，活病毒載體(例如腺病毒載體）在進入人體內後有引起載體相關的不良免疫反應的風險。mRNA疫苗避免了這種風險。對比DNA疫苗，mRNA疫苗是非整合性的，不會進入細胞核使人體基因組產生插入式突變。mRNA會在細胞被自然降解，並且可以通過修飾mRNA分子或使用不同的遞送方式來調節其在人體內的半衰期。

• · 可以快速量產：mRNA疫苗通過體外轉錄反應生產。製造mRNA疫苗的主要基本原料有：質粒DNA（「藍圖」）、DNA依賴RNA聚合酶（「工人」）、核糖核苷三磷酸（「磚瓦」），以及用於修飾mRNA分子，純化最終的mRNA產物的酶和反應發生所需的緩衝劑。原料都是現成的GMP級別的可追蹤原料。產量高，原料成本低，生產工藝簡單，容易快速量產。

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  聚焦：Moderna mRNA-1273

  在本次疫情中，Moderna反應迅速，mRNA-1273是全球第一個進入臨床試驗階段的疫苗。下圖是Moderna新冠疫苗研發時間軸。

• 5月18日，Moderna公布了mRNA-1273疫苗I期臨床試驗的中期結果數據，以及小鼠身上的攻毒研究結果。mRNA-1273疫苗安全性和有效性在I期臨床試驗中得到初步驗證。

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• I期試驗的中期數據表明mRNA-1273的安全性和耐受性良好，有效性也得到了初步驗證。根據I期臨床的中期數據，mRNA-1273的免疫原性良好，低劑量就可以使被試者體內產生較多量的中和抗體。如果低劑量的疫苗的有效性在II/III期中能得到進一步驗證，將意味著對產能產量的需求比預期大大減少。

  但是，Moderna此次公布的結果並未發表在學術期刊上，目前數據可靠性還有待考證。I期臨床試驗共入組45人，三個劑量組各15人，本次Moderna卻只公布了低、中兩個劑量組各4人的中和抗體水平數據。Moderna的說法是尚未完成全部樣本的檢測。但是有人也因此質疑Moderna公布的數據不夠透明。5月18日公布數據之後，Moderna的股價飛漲20%，公司市值也漲了近50億美元。Moderna CEO在接受記者採訪時表示I期臨床的完整結果將在未來幾周內以論文形式公布。

  基於I期臨床試驗的中期數據，Moderna的II期臨床試驗中使用的劑量改為50µg和100µg（原計劃為50µg和250µg）。II期臨床計劃錄入600名被試者（18-54歲、55歲及以上各300名）。Moderna於6月11日公告，已完成18-54歲組300名被試者的全部入組，55歲及以上組已入組50人。III期臨床試驗的計劃於今年7月份開始。將使用100µg的劑量。計劃入組3萬人。

  疫苗生產方面，Moderna於5月1日與Lonza達成疫苗生產合作協議。如果劑量定為100µg，則預計產能將達到5億劑/年。6月25日，Moderna與Catalent達成疫苗包裝生產協議。Catalent將為Moderna提供裝瓶、包裝、標籤、儲存和運輸服務。

• 3.1.2 DNA疫苗研發進展

  聚焦：Inovio INO-4800

  INO-4800靶向新冠病毒的主要表面抗原S蛋白。INOVIO利用已有的算法平臺SynCon®，在新冠病毒全基因序列公布後僅用3小時就設計好了針對新冠病毒的DNA疫苗。

  INO-4800使用的是環狀DNA分子，也就是質粒DNA(pDNA)，其優點可以通過在質粒中插入起輔助作用的基因序列來達到佐劑的作用，因此使用DNA疫苗不需要額外添加佐劑，既降低成本又方便使用。另外，Inovio使用其專利藥物遞送儀器Cellectra®給藥。這種儀器可以發送短暫的電脈衝，在細胞膜上可逆性的打開小孔，使藥物可以進入細胞膜內。跨膜難是核酸藥物的一大局限，Cellectra®提供了一種有效的解決方案。

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  5月20日，INOVIO在《自然》雜誌子刊《Nature Communications》發表了INO-4800在小鼠和豚鼠身上的免疫原性試驗結果。試驗結果顯示：INO-4800在小鼠和豚鼠身上均引起了強勁的的結合抗體反應、中和抗體反應、以及T淋巴細胞應答。接種了INO-4800疫苗的小鼠和豚鼠的肺部檢測出了新冠病毒S蛋白特異性中和抗體，以及高水平的S蛋白特異性T淋巴細胞應答。

  此前，Inovio使用同一平臺研發的針對中東呼吸症候群(MERS)的DNA疫苗INO-4700是全球唯一一款在I/IIa期臨床試驗中展示了積極結果的疫苗。接種INO-4700疫苗有效的使人體內產生了的對病毒的特異性中和抗體，血清轉換率高達95%。這也給這次新冠疫苗INO-4800臨床試驗的成功帶來了希望。

  目前，Inovio正在開展INO-4800的I期臨床試驗，II/III期臨床試驗正在等待審批，預計將於7或8月開始進行。

  疫苗生產方面，Inovio已經和VGXI Inc.、Richter-Helm以及Ology Biosciences達成生產協議，預計到年底將可以生產1百萬劑疫苗。

  聚焦：哈佛醫學院與楊森合作開發的DNA疫苗

  5月20日，由哈佛醫學院Beth Israel Deaconess醫學中心和楊森(Janssen)合作研發的DNA疫苗恆河猴試驗結果在《Science》上發表。試驗測試了6款不同的候選DNA疫苗對新冠病毒感染的保護作用。

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• 試驗顯示：在恆河猴新冠病毒感染模型中，DNA新冠疫苗能夠對隨後的新冠病毒感染產生保護效果。而且，對動物體液免疫和細胞免疫應答水平的檢測表明，動物血液中的中和抗體滴度與保護效果呈正相關關係。

  研究人員發現，與接受「假接種」的動物相比，在接種表達整個刺突蛋白的DNA疫苗的動物中，鼻拭子(NS)樣本中的新冠病毒水平降低超過5000倍，支氣管肺泡灌洗(BAL)樣本中的新冠病毒水平降低超過1,200倍。在25隻接種疫苗的動物中，有8隻動物接受病毒挑戰之後在NS和BAL樣本中沒有檢測到新冠病毒。其餘17隻動物體內仍能檢測到病毒，但數量大多少於未接種的動物。這表明，接種DNA疫苗能夠對隨後的新冠病毒感染起到一定保護作用。

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• 但是，作者在論文中表示，試驗結果表明該疫苗並不能達到「消除性免疫」(Sterilizing immunity)的標準，它的作用是在機體受到病毒感染時能更迅速的激發免疫反應，限制病毒的增殖和症狀的出現。另外，本試驗的樣本含量較小，每款疫苗僅接種4-5隻猴子。因此，該DNA疫苗激發的免疫反應是否能夠提供足夠的保護作用，目前仍然有待確認。

  3.1.3 核酸疫苗的主要技術門檻：遞送平臺

  核酸疫苗的關鍵技術門檻是遞送平臺技術。核酸類疫苗在進入人體後，需要被遞送到指定的免疫遞呈細胞來達到免疫治療的效果。在去往目的地的旅途中，核酸疫苗要經過細胞外和細胞內的重重屏障（見下圖）。因此，核酸類疫苗需要外層包裹的保護。

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• 為了跨過這道技術門檻，各大核酸疫苗公司研發了不同的遞送技術。主要的遞送方式是用脂質粒包裹核酸。目前較為成熟的遞送技術總結如下：

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• 3.2 腺病毒載體疫苗研發進展

  聚焦：康希諾Ad5腺病毒載體疫苗

  軍科院和康希諾合作研發的Ad5-nCoV腺病毒載體新冠疫苗採用的是比較常見的亞型5人體腺病毒(Ad5)，表達SARS-CoV-2棘突(S)糖蛋白。5月22日，《柳葉刀》雜誌發布了Ad5-nCoV的I期臨床試驗結果——「重組腺病毒5型載體COVID-19疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：劑量遞增、開放標籤、非隨機、首次人體試驗」。該研究旨在評價疫苗的安全性、耐受性和免疫抗原性。

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• 整體看來，Ad5-nCoV的免疫原性和安全性良好。雖然有較大比例的參與者產生了不良反應，但是都是暫時性和自限性的。I期試驗對疫苗有效性的進行了初步的探討，結果顯示疫苗可以較快速的使參與者體內產生中和抗體和細胞免疫應答。

  6月29日，康希諾公告披露，Ad5-nCoV已於2020年6月25日獲得中央軍委後勤保障部衛生局頒發的軍隊特需藥品批件，有效期一年。公告稱，Ad5-nCoV已於6月11日完成II期臨床試驗揭盲，臨床試驗數據證實其具有良好的安全性，及較高的體液免疫及細胞免疫應答水平。總體試驗結果表明，Ad5-nCoV具有預防由SARS-CoV-2引起的疾病的潛力。接下來要進展的III期臨床試驗將對接種疫苗的人進行攻毒試驗，結果值得關注。

  但是，對於Ad5-nCoV的有效性，學界仍存在較大爭議：

• · 耐受性：I期臨床試驗發表的論文中提到，45-60歲的參與者血清轉換率低於<45歲的參與者，這說明此疫苗在年齡大的人中有效性可能不如年輕人。那如何才能提高疫苗在人體內的免疫原性呢？為了保證疫苗的安全，Ad5載體的自我複製基因被敲去，也就是說疫苗不會在注射人體中自行複製。所以，要提高免疫效果就需要加大免疫接種劑量，但是目前來看，高劑量組的耐受程度並不好。老年人（>60歲）自身免疫力低，多伴有慢性病，在感染新冠病毒後重症率和死亡率都遠高於年輕人，因此也將成為疫苗的首要接種對象。值得注意的是，康希諾本次試驗的被試者皆為18-60歲的健康成年人。耐受性數據雖整體良好，但產生不良反應的人比例並不低。讓人不免擔憂本疫苗是否會在健康狀況偏差的老年人中產生更強烈的不良反應。並且，因為顧及到耐受性問題，通過增加劑量來提高疫苗在老年人體內的免疫原性的可行性也不高。II期試驗中將納入年齡>60歲的參與者，以驗證這一人群對疫苗的耐受性，結果值得關注。

• · Ad5預存免疫問題：亞型5人體腺病毒(Ad5)應用中的一個主要問題是人體針對Ad5載體本身存在十分普遍的預存免疫，人體內較高的針對Ad5的中和抗體水平會顯著地降低病毒載體的轉導效率和轉基因表達水平。據調查顯示，北美人群Ad5中和抗體的血清陽性率為38-51.9%，在南非人群中則高達87.9-89.5%。 2013年發表的一項調查研究顯示，我國人群對Ad5的血清陽性率非常高，這一試驗納入了中國六個地區（重慶、新疆、山西、天津、浙江、廣州）共1154人，結果顯示844人(73.1%)體內存在對Ad5的中和抗體。

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  Ad5-nCoV的I期臨床試驗結果也說明Ad5的預存免疫力對疫苗免疫原性存在較為顯著的消極影響。低、中、高劑量組中分別有56%、53%、44%的人體內存在滴度>1:200的Ad5中和抗體。在這些人中，僅有25%、37%、63%的人（低、中、高劑量）在接種後第28天產生了至少增加4倍的中和抗體。這些人接種後的T細胞應答水平也更低。

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• 目前嘗試解決Ad5預存免疫問題的一大策略是使用在人體內血清陽性率較低的腺病毒亞型，如Ad26和Ad35。對這些不常見的亞型擁有預存免疫的人少，因此以他們作為載體的疫苗受預存免疫影響的可能性小。但是，臨床試驗顯示，以這些不常見的亞型作為載體的疫苗的免疫原性和有效性不及以常見的Ad5作為載體的疫苗。據WHO公布的候選疫苗名單顯示，僅有一項在研的基於Ad26的腺病毒載體疫苗（Janssen公司），目前處於臨床前階段。另一策略是使用動物身上的腺病毒，最常用的是猩猩腺病毒(ChAd)，牛津大學研發的ChAdOx1-S新冠疫苗就是使用了ChAd作為載體。

  聚焦：牛津大學/阿斯利康 ChAdOx1-S疫苗（原名：ChAdOx1 nCoV-19）

  ChAd中和抗體在人群中的血清陽性率一般低於15%，受預存免疫影響的可能性小於人腺病毒。但是，人體內預存的針對人腺病毒的細胞免疫可能會對ChAd產生交叉反應現象。這一理論已經在小鼠和非人靈長類動物模型中得到了驗證：如果動物體內預先存在對人腺病毒Ad5的中和抗體，那麼以ChAd作為載體的疫苗在動物身上能起到的保護作用就會大打折扣。

  5月13日，牛津大學團隊在bioRxiv發布了ChAdOx1-S疫苗在恆河猴身上的臨床前試驗結果的預印版。試驗結果顯示：注射了單劑ChAdOx1疫苗的猴子在接受攻毒之後均沒有發生肺部病變，相比沒有接種疫苗的猴子臨床症狀也更輕。但是，值得關注的是，疫苗未能阻止新冠病毒在猴子體內複製。從接種了疫苗的猴子的鼻腔中提取出的病毒數相比未接受疫苗的猴子並沒有減少（見下圖）。

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• 這一結果令人憂心。這說明在猴子身上ChAdOx1-S疫苗只能預防病症，但不能預防病毒傳播。如果在人體內的效果也是如此，那麼此疫苗阻斷新冠病毒在人群中傳播的效力將不能保證。目前，ChAdOx1的I期臨床試驗正在進行，已經入組了超過1,000名志願者，結果值得關注。

• 賽諾菲巴斯德

3月27日，賽諾菲巴斯德宣布與Translate Bio合作研發針對新冠病毒的mRNA疫苗，目前處於臨床前階段。Tranlate Bio另有多個臨床前階段的mRNA疫苗項目正在與賽諾菲巴斯德合作，涵蓋流感，病毒感染和細菌感染領域。

4月14日，賽諾菲巴斯德和GSK宣布合作研發針對新冠病毒的重組蛋白疫苗。賽諾菲通過下屬公司Protein Sciences的流感疫苗平臺Flublok®提供DNA重組抗原蛋白（S蛋白），GSK提供佐劑技術。此項目獲得來自BARDA的3,000萬美元資助。目前處於臨床前階段，預計於2020年下半年進入I期臨床，2021年下半年獲批上市。

• GSK

除了與賽諾菲巴斯德合作研發重組蛋白疫苗以外，GSK還與廈門萬泰滄海、三葉草製藥合作研發新冠亞單位疫苗，GSK將提供佐劑技術。另外，GSK已有兩款新型疫苗進入臨床試驗階段：



• 默沙東
  

5月26日，默沙東宣布收購Themis Bioscience。Themis和美國巴斯德研究所和匹茲堡大學疫苗研究中心合作，開發了針對新冠病毒的麻疹病毒載體疫苗。3月19日獲得流行病預防創新聯盟(CEPI)490萬美元的資助。

默沙東與非營利性科研機構國際愛滋病疫苗計劃(IAVI)合作開發針對新冠病毒的重組水皰性口炎病毒載體疫苗rVSVΔG-CoV2，獲得來自BARDA的3,800萬美元資助。此前，默沙東利用同一平臺研發的伊波拉病毒疫苗ERVEBO®已於2019年12月獲FDA批准上市。

• 輝瑞

輝瑞2018年起與BioNTech達成合作協議，共同研發針對流感病毒的mRNA疫苗。今年3月17日，兩公司達成協議，共同研發mRNA新冠疫苗。 此次合作輝瑞將貢獻在疫苗研發，監管能力以及全球製造和分銷網絡方面的廣泛專業知識。根據該協議的條款，輝瑞將向BioNTech支付1.85億美元的預付款。BioNTech有資格獲得高達5.63億美元的未來裡程碑付款，潛在總對價為7.48億美元。輝瑞和BioNTech將平均分擔開發成本。最初，輝瑞將提供100％的開發成本，而BioNTech將在疫苗商業化期間償還輝瑞50％的開發成本。I/II期臨床試驗已於4月22日在德國開始。

4.2.2 國內外疫苗企業通過合作布局新型疫苗研發

• 阿斯利康&牛津大學

4月30日獲得牛津大學研發的ChAdOx-S腺病毒載體疫苗的授權，疫苗更名為AZD1222。公司將負責疫苗的生產和全球發售。產能預計可以達到10億劑。5月21日，公司獲得來自BARDA的12億美元資金，用於研發生產AZD1222，III期臨床試驗將入組3萬人，並將開展兒童臨床試驗。

• 楊森&哈佛大學醫學院

楊森與哈佛大學醫學院合作研發針對新冠病毒的DNA疫苗，恆河猴試驗結果於5月20日在《Science》雜誌發表。此外，楊森也自主研發針對新冠病毒的Ad26腺病毒載體疫苗，獲得來自BARDA的4.6億美元資助。採用同一平臺的伊波拉疫苗Ad26.ZEBOV已完成III期臨床試驗，已向EMA提交上市授權申請

• 斯微&西藏藥業

西藏藥業6月16日宣布與斯微生物合作開發針對新冠、結核及流感的mRNA疫苗產品，西藏藥業將向斯微生物累計支付3.51億元裡程碑付款。

• 沃森生物&艾博生物

沃森生物5月宣布與蘇州艾博生物合作開發針對新冠和帶狀皰疹的mRNA疫苗。沃森將向艾博生物累計支付1.9億元裡程碑付款。

• 復星醫藥&BioNTech

復星醫藥獲得BioNTech授權，負責在中國開發和商業化基於其mRNA技術平臺研發的針對新冠病毒的疫苗產品。

• 冠昊生物&ZY Therapeutics

合作研發mRNA疫苗(Z-VacciRNA)。利用ZY的多糖載體遞送技術將候選mRNA藥物做成凍乾粉針劑。將在中國開展臨床試驗。

• 薄沃生物&GeoVax

薄沃生物和GeoVax合作研發MVA病毒載體疫苗。GeoVax Labs將利用其MVA-VLP疫苗平臺及專業知識來設計和構建候選疫苗。武漢博沃將提供進一步開發支持，包括檢測與生產，以及與中國公共衛生和監管當局直接互動。

4.3 新型疫苗企業融資活躍

新冠疫情爆發以來，研發新型疫苗的企業受到資本青睞，投融資活躍。



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• 5月18日，Moderna公布了mRNA-1273疫苗I期臨床試驗的中期結果數據，以及小鼠身上的攻毒研究結果。mRNA-1273疫苗安全性和有效性在I期臨床試驗中得到初步驗證。mRNA-1273疫苗安全性和有效性在I期臨床試驗中得到初步驗證。