在2019年，施一公，顏寧，柴繼傑及周強在Cell，Nature 及Science共發表12篇研究成果，在結構領域取得重大進展。iNature就系統盤點一下這些研究成果：
【1】在哺乳動物的電壓門控鈣（Cav）通道（VGCC）的10個亞型中，Cav3.1–3.3構成T型或低電壓激活的亞家族，其異常活動與癲癇，精神病和 疼痛相關。2019年11月25日，顏寧團隊在Nature在線發表題為「Cryo-EM structures of apo and antagonist-bound human Cav3.1」的研究論文，該研究報告了單獨的人類Cav3.1的冷凍電鏡結構以及與高度Cav3選擇性阻滯劑Z944結合的冷凍EM結構，其解析度分別為3.3和3.1。弓形的Z944分子在孔結構域的中心腔中傾斜，寬端插入重複序列II和III之間的界面的窗孔中，窄端像塞子一樣懸在細胞內門上方。這些結構為比較研究不同Cav亞家族之間不同的通道特性提供了框架。
【2】2019年7月5日，原清華大學顏寧（清華大學第一單位）等人Nature 在線發表題為「Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin」的研究論文，該研究報導了RyR2的8個冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，它們共同揭示了不同形式CaM的分子識別特徵，並提供了對CaM對RyR2通道門控的調節的見解。Apo-CaM和Ca2 + -CaM結合由手柄，螺旋和中心區域形成的細長裂縫中的不同但重疊的位點。RyR2上CaM結合位點的轉變受Ca2 +與CaM結合而不是RyR2的控制。Ca2 + -CaM誘導各個中心結構域的旋轉和域內移位，導致PCB95和Ca2 +激活的通道的孔閉合。相比之下，ATP，咖啡因和Ca2 +激活通道的孔在Ca2 + -CaM存在下保持開放，這表明Ca2 + -CaM是RyR2門控的許多競爭調節劑之一；
【3】2019年5月30日，顏寧（清華大學為第一通訊單位）及吳建平共同通訊在Cell 在線發表題為「Molecular Basis for Ligand Modulation of a Mammalian Voltage-Gated Ca2+ Channel」的研究論文，該研究報告了Cav1.1與拮抗藥物硝苯地平，地爾硫卓和維拉帕米的複合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，解析度分別為2.9，3.0和2.7；Cav1.1與DHP激動劑Bay K 8644複合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，解析度為2.8。
地爾硫卓和維拉帕米穿過孔域的中心腔，直接阻斷離子滲透。儘管硝苯地平和Bay K 8644在重複III和IV的界面處佔據相同的位點，但協調細節支持以前的功能觀察。這些結構闡明了不同Cav配體的作用模式，並為結構引導的藥物發現建立了框架。總之，結構研究闡明了三種臨床應用的拮抗劑和原型激動劑在原子水平上識別和調節L型Cav通道的分子基礎，並為大量實驗和臨床數據提供結構解釋。這些結構為未來針對Cav通道病的藥物發現奠定了基礎；
【4/5】2019年2月15日，原清華大學顏寧團隊Science背靠背同期發表2篇論文，發表發表題為「Structures of human Nav1.7 channel in complex with auxiliary subunits and animal toxins」及「Molecular basis for pore blockade of human Na+ channel Nav1.2 by the μ-conotoxin KIIIA」，共同闡述離子通道結構；
【6】2019年1月1日，施一公研究組在Nature 在線發表題為「Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase」的研究論文，該論文報告人類γ-分泌酶與Notch片段的複合物的冷凍電子顯微鏡結構，解析度為2.7。Notch的跨膜螺旋被PS1的三個跨膜結構域包圍，並且Notch片段的羧基末端β-鏈形成β-摺疊，其在細胞內側具有兩個底物誘導的PS1的β-鏈。雜合β-摺疊的形成對於底物裂解是必需的，其發生在Notch跨膜螺旋的羧基末端。PS1在底物結合後經歷明顯的構象重排。這些特徵揭示了Notch識別的結構基礎，並且對γ-分泌酶對澱粉樣蛋白前體蛋白的募集具有意義；
【7】2019年1月11日，清華大學施一公團隊在Science在線發表題為「Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase」的研究論文，該論文報告了人類γ-分泌酶與跨膜APP片段的複合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，解析度達到2.6。 該結構用作發現γ-分泌酶的底物特異性抑制劑和理解γ-分泌酶的生物學功能以及AD的疾病機制的重要框架；
【8】2019年3月14日，施一公研究組在Cell 在線發表題為「Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching」的研究論文，該研究得到了釀酒酵母的兩種不同前mRNA上組裝了B *複合物，並確定了四種不同B *複合物的冷凍EM結構，總解析度為2.9-3.8。 U2核小RNA（snRNA）和分支點序列（BPS）之間的雙鏈離散地遠離5個B *複合物中的5'-剪接位點（5'SS），其缺乏步驟I剪接因子Yju2和Cwc25。
將Yju2募集到活性位點使U2 / BPS雙鏈體進入5'SS附近，BPS親核試劑位於距催化金屬M24處。該分析揭示了Yju2和Cwc25在分支中的功能機制。 不同前mRNA上的這些結構揭示了在主要功能狀態下剪接體的底物特異性構象。 這些構象狀態的比較揭示了對支化反應的機理見解；
【9/10】2019年4月4日，清華大學柴繼傑課題組、中科院遺傳發育所周儉民課題組和清華大學王宏偉課題聯合同期背靠背發表兩篇重量級Science文章，完成了植物NLR蛋白複合物的組裝、結構和功能分析，揭示了NLR作用的關鍵分子機制，是植物免疫研究的裡程碑事件。兩篇文章分別是： "Ligand-triggered allosteric ADP release primes a plant NLR complex」的研究論文。
該研究通過重建了擬南芥中NLB蛋白ZAR1-RKS1和ZAR1-RKS1-PBL2UMP複合物，並分別以3.7和4.3的解析度確定了它們冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，揭示了ZAR1-RKS1識別PBL2UMP和PBL2UMP激活ZAR1的機制，為理解NLR蛋白提供了結構模板！"Reconstitution and structure of a plant NLR resistosome conferring immunity」的研究論文。
該研究重建了ZAR1-RKS1-PBL2UMP-dATP活性複合體，證明了其複合體在免疫激活過程中進行寡聚化，並揭示了其激活免疫反應的機制！這兩項研究在植物免疫研究領域取得歷史性的重大突破，填補了人們25年來對植物抗病蛋白認知的巨大空白，將為研究其它抗病蛋白提供範本。Science雜誌同期發表評論文章，認為「首個抗病小體的發現，為植物如何控制細胞死亡和免疫提供了線索」「顯著推進了人們對植物免疫機制的認識」「打開了多個開拓性研究方向」；
【11】2019年7月10日，清華大學柴繼傑與東安格利亞大學Cyril Zipfel共同通訊在Nature在線發表題為「Mechanisms of RALF peptide perception by a heterotypic receptor complex」的研究論文，該研究報導RALF23誘導CrRLK1L FERONIA（FER）和LORELEI（LRE）-LIKE GLYCOSYLPHOSPHATIDYLINOSITOL（GPI）-ACHORED PROTEIN 1（LLG1）之間的複合物以調節免疫信號。該研究工作揭示了GPI錨定蛋白與植物遺傳學上不相關的RK一致的植物肽感知的意外機制，這提供了一個分子框架，通過CrRLK1L RK和GPI錨定 的LRE / LLG家族蛋白質之間的不同異源複合物的感知，提供了一種分子框架來理解RALF多肽如何調節多個過程；
【12】2019年3月13日，西湖大學周強團隊（第一單位清華大學）在Nature在線發表題為「Structure of the human LAT1–4F2hc heteromeric amino acid transporter complex」的研究論文，該研究闡明了LAT1-4F2hc複合體的結構，並提供了對其功能及其可能與疾病相關的機制的見解；
來源：iNature 綜合於網絡